Sindrom Metabolik

Skenario A:

Melati, a 14 year old girl, body weight 83 kg, height 160 cm, and her chief complain was frequent headache since 2 months ago. The headache disappeared by taking analgesic drug and rest. For the last 2 months she felt more tired, and she also concerned about her 3 months urge of thirsty, frequent urination. Her growth and developmental history were normal.

Physical examination:
Blood pressure 160/95 mmHg, acanthosis nigricans, and central obesity with circumference abdomen 110 cm, puberty status A2P2M4.

Question:
What is your opinion about Melati’s condition?
What is the next step in evaluation?

Additional Information:
Her family history with hypertension (father) and diabetes (mother and grand father)
She had a great appetite of food since childhood

Laboratory Result:
Urynalisys: urine reduction +2, microalbuminuria +

Blood examination:
Pemeriksaan Hasil Nilai Normal
Blood glucose 298 mg/dL < 110 mg/dL
HbA1C 8,6 % 4,5 – 6,3 %
OGTT fasting glucose 146 mg/dL 70 – 110 mg/dL
OGTT 2 hour post prandial 246 mg/dL < 140 mg/dL
C-peptide 3,4 ng/ml 1,1 – 5 ng/ml
Total protein 7,7 g/dL 6,7 -8,7 g/dL
Albumin 4,8 g/dL 3,8 – 4,4 g/dL
Globulin 2,9 g/dL 1,5 -3,0 g/dL
Ureum 22 mg/dL 22 – 40 mg/dL
Kreatinin 0,6 mg/dL 0,5-1,2 mg/dL (P)
Kreatinin klirens 120ml/mnt/1,73 m2 86ml/mnt/1,73m2
Sodium 138 mmol/l 135-155 mmol/l
Potassium 3,6 mmol/l 3,6-5,5 mmol/dl
Total cholesterol 220 mg/dL <200 mg/dL
Cholesterol LDL 105 mg/dL <130 md/dL
Cholesterol HDL 38 mg/dL > 65 mg/dL
Total lipid 835 mg/dL 400-1000 m/dL
Trigliserida 237 mg/dL < 200 mg/dL

Klarifikasi Istilah:
Headache : Sakit kepala.
Analgesic drug : Obat penghilang nyeri.
Achantosis nigrican : Hiperplasia dan penebalan merata dari stratum spinosum epididimis mirip bludru dengan pigmentasi gelap, khususnya di ketiak, pada bentuk dewasa.1
Central obesity : Tipe obesitas apple shape yaitu penumpukan lemak di sekitar perut .
Circumference abdomen : Lingkar perut.
Puberty status A2P2M4 : Status pubertas sekunder yang ditandai dengan perkembangan axilla, pubis, mammae.
Microalbuminuria : Peningkatan albumin urin yang sangat sedikit.1

Identifikasi Masalah:
Melati, 14 tahun, berat badan 83 kg, tinggi badan 160 cm, mengeluh sering sakit kepala sejak dua bulan yang lalu dan sakit kepalanya menghilang setelah mengonsumsi obat analgesik dan istirahat.
Dua bulan terakhir, dia mudah merasa lelah dan tiga bulan terakhir dia sering merasa haus dan buang air kecil.
Riwayat:
Ayah penderita hipertensi
Ibu dan kakek penderita diabetes
Melati mempunyai nafsu makan yang besar sejak kecil.
Pemeriksaan fisik:
Tekanan darah 160/95 mm/Hg
Acanthosis nigricans
Central obesity (circumference abdomen 110cm)
Puberty status A2P2M4
Pemeriksaan Lab:

Reduksi urin +2
Mikroalbuminuria +
Glukosa darah 298 mg/dl
HbA1C 8,6%
BSN 146 mg/dl
BSPP 246 mg/dl
Albumin 4,8 g/dL
Total kolestrol 220 mg/dl
Cholestrol HDL 38 mg/dl
Trigliserida 237 mg/dl
Kreatinin klirens 120ml/mnt/1,73 m2


Analisis Masalah:
a. Bagaimana BMI Melati dan interpretasinya?
BMI = (BB (kg))/〖(TB (m))〗^2
BMI = 83kg/〖(1,6m)〗^2 = 32,421 kg/m2
Berdasarkan kriteria WHO 1998 , Melati mengalami obesitas tingkat I yang memiliki resiko kesehatan yang cukup tinggi.
Kategori BMI (kg/m2) Resiko Comorbiditas
Underweight < 18.5 kg/m2 Rendah (tetapi resiko terhadap masalah klinis lain meningkat)
Batas Normal 18.5 - 24.9 kg/m2 Rata-rata
Overweight: > 25
Pre-obese 25.0 – 29.9 kg/m2 Meningkat
Obese I 30.0 - 34.9 kg/m2 Sedang
Obese II 35.0 - 39.9 kg/m2 Berbahaya
Obese III > 40.0 kg/m2 Sangat Berbahaya
Tabel 1. Klasifiaksi berat badan menurut WHO(1998)

Beberapa penyakit yang bersiko muncul akibat obesitas :
Diabetes type 2
Hipertensi
Stroke
Infark miokardium
Dll
Berat badan ideal untuk Melati diukur dengan cara Broca, yaitu;
BB ideal = (Tinggi Badan – 100) – 10% (Tinggi Badan – 100)
= (160-100) – 10%(160-100)
= 54 Kg
Tinggi badan rata-rata pada perempuan usia 14 tahun berdasarkan NCHS 2002 adalah 63,8 inch atau 162 cm.

Mengapa Melati sering sakit kepala sejak dua bulan terakhir?
Sakit kepala yang dialami Melati utamanya berkaitan dengan prostaglandin, adapun patogenesisnya adalah sebagai berikut :
Melati memiliki hipertensi, hal ini menyebabkan mudahnya terjadi perubahan vascular, perubahan vascular ini baik secara langsung maupun tidak langsung (hipertensi menyebabkan tunica intima sel vascular rupture) menimbulkan stimulus nyeri yang ditangkap oleh nosiseptor pada sel yang bersangkutan.
Di samping itu kerusakan sel tersebut, baik secara fisiologis maupun patologis, menimbulkan rangsangan ke hipotalamus untuk memproduksi prostaglandin melalui arachnoid acid pathway dimana reaksi ini sangat membutuhkan mediasi dari enzim cyclooxygenase-2 (COX-2), phospholipase A2 (PLA2), dan prostaglandin E2 lipase.
Prostaglandin ini kemudian memainkan fungsinya dalam pemulihan sel berupa :
Dilatasi otot polos vascular, yang kemudian menyebabkan perpindahan macrofag, limfosit, dan bahan kimia lain dari aliran darah menuju jaringan yang “luka”. Agregasi platelet, yang penting dalam proses pembekuan darah dan penutupan luka.
Efek prostaglandin lain yang tidak kalah pentingnya adalah ia memainkan peran dalam meningkatkan sensitivitas saraf spinal yang menyebabkan sensasi nyeri sampai ke pusat pengatur persepsi nyeri dalam intensitas besar (di atas ambang dan toleransi nyeri).2
Stimulus nyeri yang diterima nosiseptor (proses transduksi nyeri) diteruskan melalui nervus-nervus medulla spinalis (yang sudah di “boost-up” oleh prostaglandin) menuju korteks somatosensorik untuk intepretasi nyeri (proses transmisi nyeri) yang kemudian diteruskan dengan proses modulasi nyeri.
Proses modulasi nyeri diawali setelah intepretasi nyeri oleh somatosensorik yang kemudian memerintahkan ke 3 daerah neuron untuk mensekresikan neurotransmitter yang kemudian mencetuskan persepsi nyeri, 3 derah tersebut:
Substansia grisea periakuaduktus (PAG)
Substansia grisea perivenrikel (PVG)
Nukleus rafe magnus (NRM)
Retikularis paragigantoselularis (PGL)
Kornu dorsalis medulla spinalis (Daerah neuron III) 3
Persepsi nyeri yang terjadi pada kasus Melati nampaknya tidak terjadi pada jaringan yang bersangkutan, namun persepsi tersebut “dialihkan” pada otak yang kemudian menimbulkan menifestasi klinis berupa headache.
Mekanisme peralihan nyeri (nyeri alih) didefinisikan sebagai nyeri yang berasal dari salah satu daerah tubuh tetapi dirasakan oleh tubuh lain. Penjelasan yang paling luas diterima tentang nyeri alih adalah teori kenvergenasi-proyeksi (Fields, Martin, 2001), namun teori ini lebih mengacu pada nyeri viscera yang diproyeksikan pada dermatom (tidak ada kaitannya dengan headache), sehingga mungkin ada teori lain yang lebih tepat untuk menjawab masalah ini.
Adapun penyebab lain sakit kepala Melati adalah ketidak-seimbangan elektrolit tubuh (khusunya hyponatremia) dan hypoglycemia cerebri (akan dijelaskan kemudian)

Adakah hubungan obesitas dengan sakit kepala yang dialami Melati?
Sakit kepala diduga merupakan mekanisme protektif dari manusia untuk menghindari kerusakan otak akibat stres fungsional (terutama stres psikologis) atau sebuah manifestasi dari infeksi patogen, terutama virus dan bakteri.
Mekanisme dasar bagi korteks serebri untuk menghindari kerusakan organ ialah dengan mengurangi pasokan darah menuju otak, sehingga akan terjadi perubahan diameter pembuluh darah otak, yang bermanifestasi sakit kepala akibat perubahan vaskular tersebut. Secara klinis, sakit kepala dibagi menjadi dua kategori; sakit kepala primer dan sakit kepala sekunder. Sakit kepala primer terjadi tanpa kerusakan organ (etiologi struktural), misalnya sakit kepala vaskular (migren), cluster headache, tension headache, dan sakit kepala akibat penggunaan obat yang berlebih. Sedangkan sakit kepala sekunder terjadi karena adanya kerusakan struktural atau organik.3

Apa saja jenis-jenis sakit kepala?
Nyeri kepala adalah nyeri atau sakit sekitar kepala, termasuk nyeri di belakang mata serta perbatasan antara leher dan kepala bagian belakang (Oleson & Bonica, 1990).

Pembagian klinis nyeri kepala (Anthony, 1988)
Sakit kepala akut
Intrakranial

Meningitis / ensefaliti
Perdarahan subaraknoid
Hematoma subdural
Tumor intrakranial

Ekstrakranial

Migren
Sakit kepala tandan (cluster)
Sakit kepala post trauma
Glaucoma
Neuritis optika
Insufisiensi serebro-vaskuler

Sistemik
Hipertensi
Feokromositoma
Reaksi terhadap penghambat MAO
Sakit kepala subakut

Hematoma subdural
Arteritis temporalis
Abses otak
Tumor
Sinus trombosis
Hipertensi intrakranial benigna

Sakit kepala menahun

Migren/ sakit kepala tegang
Tumor jinak

Jenis-jenis Sakit Kepala:
Vascular headache
Sakit kepala yang disebabkan oleh perubahan vascular yang ditangkapoleh nociceptor pembuluh darah dan bersifat neurologis, tipe paling umum adalah migraine & “toxic head” yang terjadi pada demam. Tipe yang jarang adalah headache yang disebabkan tekanan darah tinggi.
Muscular/myogenic headache
Sakit kepala ini disebabkan oleh penekanan / kontraksi otot leher dan wajah yang diradiasikan pada forehead. Tension headache adalah tipe paling umum untuk sakit kepala jenis ini.
Cervicogenic headache
Cervicogenic headache berasal dari kelainan (disorder) pada leher, termasuk structur anatomis yang dipersarafi oleh cervical roots C1–C3. Sakit kepala muncul ketika menggerakan leher sehingga menyebabkan pembatasan dari lingkup gerak.
Traction headache & Inflammatory headache
Merupaka simptom yang muncul dari disorder yang lain contoh stroke dan sinus infection. Sakit kepala yang disebabkan oleh inflamasi sebagai proses imunologi (innate immunity) yang disebabkan infeksi (sinusitis, meningitis, otitis media, dll)

Bagaimana mekanisme penghilangan nyeri oleh obat analgesik dan berikan contoh-contoh obatnya?
Analgesic Opioid (Morfin, Metadon, Alfentalin, Pentanizon, Buprenofin)4
Mekanisme kerja :
Morfin dan penggantinya berikatan secara selektif pada banyak tempat-tempat di seluruh tubuh untuk menghasilkan efek farmakologi. Lokus otak yang terlibat dalam transmisi nyeri dan dalam perubahan reaktivitas rangsangan nosiseptif terlihat sebagai tempat kerja utama tetapi bukan satu-satunya tempat kerja opioid.
Indikasi : Nyeri hebat, edema paru, batuk, diare, kepentingan anastesi4
Analgesic Non-Opioid; NSAID
Aspirin :
Mekanisme kerja : Efektivitas aspirin terutama disebabkan olehkemampuan nya menghambat biosintesis prostaglandin. Kerjanya menghambat enzim COX-2 secara ireversibel.4
Efek Analgesic : Sangat efektif dalam meredakan nyeri dengan intensitas ringan sampai dengan sedang. Menghilangkan nyeri dari berbagai penyebab seperti yang berasal dari otot, pembuluh darah, gigi, dll. Aspirin bekerja secara perifer melalui efeknya terhadap peradangan, tetapi mungkin juga menekan rangsang nyeri di tingkat subkorteks. 4
Indikasi : Demam, nyeri, penghambatan agregasi trombosit, katarak, kanker. 4

Bagaimana efek dari mengonsumsi obat analgesik terus-menerus dalam jangka waktu lama?
Vasokontriksi
Vasodilatasi
Kerusakan Lambung.

a. Mengapa ia mudah lelah sejak dua bulan terakhir?
Hal ini disebabkan resistensi insulin yang dialami Melati, sehingga terjadi gangguan pada sel-sel tubuhnya untuk menggunakan glukosa yang ada di plasma walaupun kadar glukosa darah yang tinggi, dan pada akhirnya aktifitas pembentukan energi yang berasal dari glukosa menjadi berkurang dan energi yang terbentuk pun sedikit sekali. Bila jumlah glukosa yang memasuki tubulus ginjal dalam filtrat glomerolus meningkat diatas kadar kritis , hal ini secara normal dapat timbul bila konsentrasi glukosa darah meningkat diatas 180 mg/dl, suatu kadar yang disebut sebagai nilai ambang darah untuk timbulnya glukosa dalam urin volume urin meningkat akibat terjadinya diuresis osmotik dan kehilangan air yang bersifat obligatorik pada saat yang bersamaan (poliuria) kejadian ini selanjutnya menyebabkan dehidrasi (hiperosmolaritas).5 Glukosuria menyebabkan kehilangan kalori yang cukup besar (4,1 kkal untuk setiap gram karbohidrat yang disekresikan keluar) sehingga hal ini menyebabkan Dina merasa lelah yang berlebihan.
Selain itu, energi dihasilkan apabila terdapat glukosa dan oksigen. Pada kasus Melati, kadar Hb yang mengikat oksigen dalam darah mengalami penurunan sehingga terjadi panurunan transport oksigen. Sedikitnya oksigen ini mengakibatkan sedikit pula glukosa yang dipecah menjadi energi akibatnya Melati mudah merasa lelah

Mengapa Melati sering haus dan buang air kecil?
Resistensi insulin  hiperinsulinemia  gangguan transduksi GLUT 4 mengikat glukosa untuk masuk ke dalam sel  glukosa tetap di sirkulasi  ekstraseluler hiperglikemia  filtrasi di tubulus ginjal meningkat dan hiperosmotik plasma kadar glukosa darah yang akan direabsorbsi di tubulus ginjal meningkat  glikosuria  dieresis osmotic  poliuria  volume cairan ektraseluler menurun  dehidrasi sel  polidipsia

Bagaimana hubungan lelah, mudah haus, sering buang air kecil, dan polifagi?
Mekanisme: Melati memilki nafsu makan yang tinggi, sehingga dapat disimpulkan bahwa asupan glukosa yang didapatnya juga tinggi. Pada keadaan normal, hal ini tidak akan menjadi masalah. Tetapi pada kasus ini terlihat beberapa gejala klinis yang dialami oleh Melati, dan hal itu diduga terjadi akibat adanya gangguan pada proses pengaturan metabolisme glukosa yang melibatkan insulin. Mungkin karena sekresinya yang berkurang, kerusakan pada sel yang memproduksinya atau karena reseptornya yang kurang sensitive terhadap pengikatan glukosa. Pada kasus ini Melati megalami dislipidemia yang mengacu pada hiperglikemia.
Suatu keadaan yang hiperglikemia akan mempengaruhi kerja tubulus ginjal mengingat perannya untuk mereabsorbsi kembali glukosa. Kadar glukosa yang dapat ditoleransi oleh ginjal hanya mencapai 160-180 mg/dl. Jika lebih dari kadar tersebut maka akan terjadi Glikosuri, glukosa keluar bersama urine. Pengeluaran kadar glukosa yang tinggi ini membutuhkan air yang cukup banyak. Pada kasus Melati, kemungkinan terjadi gangguan reseptor insulin untuk mengaktifkan GLUT 4 yang akan membawa glukosa masuk ke dalam sel. Keadaan ini akan menimbulkan hiperglikemik pada ECF dan hipoglikemik ICF, memaksa tubuh untuk mempertahankan homeostasis dengan cara pengeluaran urine yang meningkat, poliuri.
Setelah terjadi poliuria maka kadar glukosa darah akan menurun tetapi bersamaan dengan itu, air yang digunakan untuk tansport glukosa juga telah banyak hilang sehingga akan menyebakan respon rasa haus pada hipotalamus hingga pada akhirnya terjadi polidipsi.
Gangguan insulin dan reseptornya membuat glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel sehingga proses glikolisis juga terganggu, akhirnya energi yang dihasilkan akan berkurang dan menyebabkan lemas. Disamping itu sel kekurangan glukosa akan menyebabkan respon untuk makan banyak.
Penyebab polifagi: Polifagi timbul karena terjadinya poliuria dan polidipsi. Dimana ketika tubuh tidak sanggup memetabolisme karbohidrat yang kita makan akibat terjadinya resistensi insulin, tubuh akan kehilangan kalori, sehingga rasa lapar semakin besar.
Dampak polyphagia: Nafsu makan yang berlebih sejak kecil merupakan salah satu factor penyebab obesitas yang dialami Melati. Pada orang obese biasanya terjadi pembesaran pada sel-sel lemaknya sehingga mempengaruhi reseptor insulin yang terdapat di sel yang berakibat pada perubahan struktur/ bentuk reseptor sehingga insulin tidak dapat berikatan dengan reseptornya di sel.

a. Bagaimana interpretasi hasil pemeriksaan fisik?
Klasifikasi Hipertensi berdasarkan WHO/ISH6
Klasifikasi Sistolik (mmHg) Diastolik (mmHg)
Normotensi <140 <90
Hipertensi Ringan 140-180 90-105
Hipertensi perbatasan 140-160 90-95
Hipertensi sedang & berat >180 >105
Hipertensi sistolik terisolasi >140 <90
Hipertensi sistolik perbatasan 140-160 <90

Tekanan darah : 160/95 mmHg = hipertensi ringan
Hipertensi adalah tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg dan tekanan darah diastolik ≥ 90 mmHg. Etiologi hipertensi:
Idiopatik disebut juga hipertensi esensial atau primer
Penyebab spesifik yang diketahui, seperti penggunaan estrogen, penyakit ginjal, dll. Disebut juga hipertensi sekunder atau renal

Bagaimana penjelasan mengenai acanthosis nigrican dan mekanisme terjadinya?
Acanthosis nigricans adalah hiperpigmentasi kulit yang berwarna cokelat kehitaman dan biasanya terdapat pada lipatan–lipatan kulit seperti pada leher, axilla, dll. Acanthosis nigricans terjadi karena produk insulin yang banyak karena obesitas atau karena resistensi insulin dimana penyebab yang paling sering karena resistensi insulin yaitu pada DM II.

Mekanisme terjadinya:










Apa penjelasan mengenai central obesity dan mekanismenya?
Menurut WHO lingkar pinggang yang menunjukkan obesitas sentral pada laki-laki adalah >102 cm, sedangkan pada perempuan adalah >88 cm. Melati mengalami obesitas sentral.
Obesitas sentral memiliki korelasi yang kuat dengan resistensi insulin. Lemak yang terdapat di perut mengsekresikan hormon adipokines yang mungkin menyebabkan merusak atau melemahkan toleransi glukosa. Deposito lemak yang terdapat diperut merupakan jenis utama yang berkontribusi meningkatkan kadar reristin serum.
Hubungan antara obesitas dengan resistensi insulin dan terjadinya hiperglikemia:
Pada orang obesitas, Jumlah reseptor IGF-1 yg juga merupakan reseptor untuk insulin berkurang respon tubuh: produksi lebih hormon insulin  hiperinsulinemia  pengaturan kerja insulin kacaureseptor IGF-1 di sel selain sel adiposa menjadi rusak ikatan antara insulin-reseptor tidak terjadiaktivitas tirosin kinase hilang transmisi sinyal tidak terjadi  transportasi glukosa ke dalam sel terganggu  hiperglikemia.

Bagaimana penjelasan tentang status pubertas A2P2M4?
A : Axilla
A1 : infantile. Rambut pada axial belum ada. Meskipun ada, hanya berupa rambut- rambut halus
A2 : rambut pada axilla tumbuh namun agak jarang
A3 : rambut pada axilla tumbuh secara merata dan teksturnya.
P : Pubis
P1 : praremaja, tidak terdapat rambut pubis kecuali rambut tumbuh yang halus (rambut vellus) serupa dengan yang terdapat pada abdomen.
P2 : pertumbuhan jarang dari rambut yang panjang, agak berpigmentasi, rebah lurus, atau sedikit keriting, terutama pada sepanjang labia. (9,3-14,1 tahun)
P3 : Rambut lebih gelap, lebih kasar, lebih keriting, menyebar tipis-tipis di atas simfisis pubis. (10,2-14,6 tahun)
P4 :Rambut kasar dan keriting seperti yang terdapat pada orang dewasa;area yang tertutupi lebih besar dari yang terdapat pada tahap 3, tetapi tidak sebanyak yang terdapat pada orang dewasa dan belum tumbuh dipaha. (10,8-15,1 tahun)
P5 :Rambut sudah seperti orang dewasa dalam kuantitas dan kualitas, menyebar pada permukaan media paha, tetapi tidak sampai di atas abdomen. (12,2-16,7 tahun)
Mammae ( M)
M1 : praremaja, hanya terdapat penonjolan puting susu.
M2: Tahap bakal payudara. Penonjolan payudara dan puting susu sebagai bukit kecil;pembesaran diameter areolar. Biasanya terjadi pada anak usia 9,0-13,3 tahun.
M3: pembesaran dan penonjolan payudara serta areola berlanjut, tanpa pemisahan kontur. Biasanya terjadi pada anak usia 10,0-14,3 tahun.
M4: penonjolan areola dan putting susu untuk membentuk bukit sekunder di atas tinggi payudara. Biasanya terjadi pada anak usia 10,8-15,3 tahun.
M5: tahap matur; hanya penonjolan putting susu. Areola telah menyatu pada kontur umum payudara, namun pada beberapa individu normal areola berlanjut untuk membentuk bukit sekunder. Biasanya terjadi pada anak usia 11,9-18,8 tahun.

Nilai A2P2M4 menunjukan tumuh kembang Melati normal. Dari anamnesis diketahui bahwa Melati mengalami pertumbuhan dan perkembangan yang normal, berarti tidak terdapat gangguan genetik dan hormonal yang dapat mengganggu pertumbuhan dan perkembangannya pada masa anak-anak. Dalam hal ini kemungkinan berat badan Melati memang sudah berlebih sejak kecil akibat nafsu makan yang besa

a. Apa hubungan penyakit yang diderita Melati dengan riwayat keluarga?
Diabetes melitus adalah penyakit multifactorial inheritence. Keturunan atau herediter hanya sebagai faktor predisposisi, yang dipengaruhi oleh lingkungan dan gaya hidup. Hipertensi yang memiliki predisposisi genetik adalah hipertensi primer.
Ibu melati menderita diabetes. Apabila seorang wanita memiliki kadar glukosa yang tinggi selama masa kehamilan, maka fetus akan ikut melakukan proses adaptasi dengan cara meningkatkan kerja insulin yang dihasilkan sel β pulau Langerhans dan kemungkinan besar melati dilahirkan alam kondisi giant baby. Hal itu pula yang memicu perubahan nilai normal pusat lapar pada melati sehingga ia memiliki nafsu makan yang lebih besar dibandingkan anak-anak normal.
Dan salah satu penyebab resistensi insulin, ialah diakibatkan karena mutasi pada kromosom 7p, mutasi GLUT 2 dan GLUT 4, mutasi gen pengkode insulin, serta mutasi pada gen pengkode reseptor insulin yang berkaitan dengan faktor genetik

Bagaimana hubungan nafsu makan yang tinggi dengan obesitas,diabetes?
Nafsu makan tinggi  obesitas  faktor predisposisi DM

a. Bagaimana interpretasi hasil lab dan mekanismenya?
Reduksi Urin ( ++ )
Pemeriksaan untuk mendeteksi adanya glukosa dalam urine dengan menggunakan reagen (missal : benedict, fehling, nylander). Dinyatakan negative (-) apabilka tidak ada perubahan warna, tetap biru sedikit kehijauan (tidak ada glukosa)
Positif 1 warna hijau kekuningan dan keruh (terdapat 0,5-1% glukosa)
Positif 2 warna kuning keruh (terdapat 1-1,5% glukosa)
Positif 3 warna jinga, seperti lumpur keruh (2-3,5% glukosa)
Positif 4 merah keruh (> 3,5% glukosa)
Normal Urine reduksi negative
Pada kasus Melati didapatkan nilai (++) untuk reduksi urin, hal ini mengindikasikan warna kuning keruh pada urine dengan kadar 1-1,5% glukosa
Microalbuminuria (+)
Untuk melihat ada / tidak adanya protein dalam urine (proteinuria)
Ringan (<0,5 gr/hr) : demam, stres, infeksi salurn urine distal
Sedang (0,5 – 3gr/hr) : nefropati DM
Berat (>3gr/hr) : nefropati DM berat
Microalbuminuria : +, urine mengandung protein (kerusakan ginjal).
Blood Glucose (gula darah sewaktu) :
Pemeriksaan kadar gula plasma yang tidak terikat waktu / terserah kapan saja, hasil normal < 110 mg/dL.
Pada kasus Melati, kadar gula darah meningkat (298mg/dL), karena obesitas yang dialaminya, sehingga terjadi resistensi insulin, transfer glukosa darah ke sel terganggu, akibatnya glukosa darah meningkat.
OGTT (Oral Glucose Tolerance Test)
Melihat jumlah glukosa dalam tubuh yang merupakan sisa pemecahan oleh insulin terhadap pemberian glukosa dari waktu ke waktu.
Fasting Glucose (Glukosa Puasa) : pemeriksaan level gula plasma 8-12 jam setelah pemberian 75gr gula. Kadar normalnya 70-110mg/dL. Pada kasus Melati, dengan kadar glukosa puasa 146 mg/dL karena hiperglikemia akibat resitensi insulin.
2 hour postprandial : pemeriksaan level gula plasma setelah 2 jam setelah pemberian 75gr gula. Pada kasus Melati, kadar glukosa post prandial 246 mg/dl yang menunjukkan adanya hiperglikemia, karena insulin dapat bekerja cepat dan dalam kadar yang tinggi beberapa menit setelah makan.
HbA1c.
HbA1c merupakan komponen Hb yang terbentuk dari reaksi non-enzimatik antara glukosa dan N-terminal valin rantai b HbA dengan ikatan almidin. Untuk mengukur ikatan gula pada Hb A (A1c) sepanjang umur sel darah merah (120 hari atau selama 2-3 bulan terakhir). Singkatnya kadar HbA1c yang tinggi / diatas normal mencerminkan kurangnya pengendalian glucose plasma (hyperglycemia). Pengukuran HbA1c merupakan pengukuran yang sangat akurat, pemeriksaan ini dilakukan berkala sampai 3 atau 5 minggu untuk mendapatkan hasil valid. HbA1c > 8, menunjukan faktor resiko untuk penyakit penyerta yang lain seperti nefropati, angiopati, dan retinopati.5
- ↑↑ → penderita DM semakin potensial beresiko terkena komplikasi
- ↓ 1% → resiko gangguan pembuluh darah (mikro vaskuler) sebanyak
- 35%, ↓ komplikasi DM 21%
- Kenormalan didapat dengan olahraga, diet, terapi obat 1% perubahan pada hasil A1c merefleksikan adanya perubahan sekitar 30 mg/dL (1.67 mmol/L) glukosa dalam darah.
Pada kasus Melati, kadar HbA1c meningkat (8,6%), sedangkan kadar normalnya 4,5-6,3%, maka telah terjadi kenaikan 2, 3 %. Dapat diperkirakan telah terjadi kenaikan kadar glukosa sekitar 2,3 x 30 mg/ dl yaitu 69 mg/ dl dari nilai normalnya.
C-peptide ( pada kasus 3,4 mg/dl )
Di dalam sel  pulau Langerhans proinsulin dibentuk sebagai peptida rantai panjang. Sebelum insulin disekresikan, C-peptide berhubungan dengan rantai-A dan rantai-B dari insulin, yang terpisah dari proinsulin. Insulin dengan struktur yang terdiri dari dua rantai peptida dihubungkan oleh jembatan sulfur. Saat sekresi insulin distimulasi oleh peningkatan kadar gula darah, insulin dan C-peptide disekresikan. Pada diabetes melitus tipe 2 selalu hanya satu dari dua tempat ikatan C-peptide yang lepas, C-peptida yang tersisa berhubungan dengan rantai-A atau rantai-B. Produk yang terbentuk kurang efektif ikatannya dengan reseptor insulin. Dibutuhkan peningkatan jumlah insulin untuk mendapatkan efek yang sama dari insulin. Peningkatan jumlah C-peptide mengindikasikan adanya disfungsi insulin. Kadar normal C-peptide serum adalah 1,1 – 5 mg/dl. Pada kasus Melati, kadar C-peptidenya 3,4 mg/dl, hal ini mengindikasikan bahwa kadar C-peptide Melati adalah normal.
Lemak dan kolesterol.
Kelebihan glukosa di dalam tubuh selain diubah menjadi glikogen, diubah juga menjadi lemak. Lemak disimpan dalam bentuk trigliseride. Kadar normal trigliseride adalah kurang dari 200 mg/dl.(pada kasus Melati kadar trigliseridanya adalah 237 mg/dl  abnormal) Kadar asam lemak merupakan prediktor yang kuat untuk resistensi insulin.
Selain itu lemak diabsorbsi dalam bentuk kilomikron, sebagian kilaomikron akan disimpan dalam bentuk trigliseride pada sel-sel adipose, sedangkan sebagian lagi dibawa ke hati dan diubah menjadi kolesterol, yang utamanya adalah LDL dan HDL. Kadar kolesterol total adalah kurang dari 200mg/dl ( pada kasus Melati total cholesterol 220 mg/dl  abnormal / hiperlipidemia ). Kolesterol LDL membawa trigliseride dari hati ke sel tubuh dan kolesterol ke jaringan adipose, sedangkan kolesterol HDL membawa kolesterol di dalam darh menuju hati untuk dikelaurkan dari hati dalam bentuk empedu. Kadar normal LDL adalah < 130 mg/dl ( pada kasus Melati LDL 105 mg/dl normal ) dan kadar normal HDL adalah >65 mg/dl ( pada kasus Melati HDL 38 mg/dl  abnormal).
Protein plasma.
Protein plasma yang utama erdiri dari protein albumin, globulin, dan fibrinogen. Fungsi utama albumin adalah memberikan tekanan osmotik koloid, yang selanjutnya mecegah keluarnya plasma dari kapiler, selain itu bertanggung jawab terhadap tekanan osmotic plasma, mengangkut ion organik besar (FFA), mengangkut hormon. Fungsi utama globulin adalah kekebalan alamiah dan akuisita seseorang utnuk melawan organisme penginvasi. Kadar normal albumin dalam serum adalah 3,8 – 4,4 g/dl ( pada kasus Melati 4,8 g/dl  hiperalbuminemia ), sedangkan untuk globulin adalah 1,5 – 3,0 g/dl. ( pada kasus Melati 2,9 g/dl  normal ) . Hiperalbuminemia dapat membuat plasma intrasel tertarik ke ekstrasel, sehingga mneyebabkan sel-sel mengalami dehidrasi dan karena terjadinya peningkatan metabolisme lemak (lypolisis meningkat) sehingga dibutuhkan “ pengangkut” hasil metabolic (FFA).

a. Apa diagnosis banding penyakit yang diderita Melati?
DM tipe 1 DM tipe 2 Diabetes Insipidus
Genetik _ + _
Poliuria + + +
Letih + + _
Polifagi + + _
BB(-) _ _ _
BB(+) _ + +
Headache + + _
Acanthosis nigricans _ + _
Hipertensi _ + _
Obesitas _ + _
BSS ↑ ↑ ¬_
HBA1c ¬_ ↑ ¬_
OGTT ↑ ↑ _
C-peptida ↓ _ _
Albumin ↑ ↑ ↑
Klirens kreatinin _ ↑ _
Cholesterol total _ ↑ _
LDL _ ↑ _
HDL _ ↓ _
Trigliserida _ ↑ _
Urin Reduction + + +
Microalbuminuria + + +

Bagaimana cara mendiagnosis penyakit yang diderita Melati?
Anamnesis :
Riwayat penyakit keluarga
Riwayat infeksi
Keluhan-keluhan yang pasien rasakan
Physical examination:
Berat dan tinggi badan
BP (160/95mmHg)
Kelainan fisik yang terlihat (acanthosis nigricans)
Lingkar perut (central obesity), lengan, kepala (bila perlu)
Status puberty
Tes Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium, meliputi:
Kadar glukosa plasma dan profil lipid puasa.
Pemeriksaan klem euglikemik atau HOMA (homeostasis model assessment) untuk menilai resistensi insulin secara akurat biasanya hanya dilakukan dalam penelitian dan tidak praktis diterapkan dalam penilaian klinis.
Highly sensitive C-reactive protein
Kadar asam urat dan tes faal hati dapat menilai adanya NASH. ini dapat dijumpai walaupun tanpa adanya gangguan faal hati
Memenuhi minimal 3 kriteria:
Peningkatan kadar trigliserida ( > 150 mg/dL )
Penurunan kadar kolesterol HDL ( laki-laki < 40 mm/dL, perempuan < 50 mg/dL )
Peningkatan tekanan darah ( > 130/85 mmHg )
Peningkatan glukosa darah puasa ( > 100 mm/dL )
Obesitas
Kriteria Diagnosis Sindrom Metabolik
Unsur
SM WHO NCEP ATP III EGIR ACE IDF
Hipertensi Dlm pengobatan dan atau TD>140/90 Dlm pengobatan dan atau TD>130/85 Sistolik ≥140 dan diastolik ≥90 atau dlm pengobatan TD>130/85 Sistolik ≥130 dan diastolik ≥85 atau dlm pengobatan
Dislipidemia TG >150
HDL, L<35 dan P<40 TG>150 dan HDL, P<50 dan L<40 TG>180 HDL<40 atau dlm pengobatan dislipidemia TG >150 dan HDL L<40 dan P<50 TG > 150 atau dlm pengobatan
HDL pada L <40 dan P<50
Obesitas IMT>30 dan atau rasio perut-pinggul P>0,85 dan L>0,95 Lingkar perut L>102 dan P>88 Lingkar perut L>94 dan P≥80 Obesitas sentral L<90 dan P>80
Gangguan
Metabolisme
Glukosa DM tipe 2 atau TGT GD puasa >110 GD puasa ≥110 GD puasa 110-125 dan 2 jam PP 140-200 GD puasa ≥100 atau didiagnosis DM tipe 2
Lain-lain Mikroalbuminuria >20 μg/mnt Hiperinsulinemia (konsentrasi insulin puasa > kuartil atas populasi non diabetes)
Kriteria
Diagnosis DM tipe 2 atau TGT + 2 kriteria.
Jika toleransi glukosa normal, perlu 3 kriteria Minimal 3 kriteria Sama dengan WHO Obesitas sentar ditambah 2 kriteria

Apa working diagnosis penyakit yang diderita Melati?
Sindroma Metabolik

Bagaimana epidemiologi penyakit yang diderita Melati? Sintesis
Bagaimana etiologi penyakit yang diderita Melati? Sintesis
Bagaimana patofisiologi penyakit yang diderita Melati? Sintesis
Bagaimana manifestasi klinis penyakit yang diderita Melati? Sintesis
Bagaimana tatalaksana penyakit yang diderita Melati? Sintesis
Bagaimana prognosis penyakit yang diderita Melati?
Prognosis penyakit yang dialami melati Dubia ad Bonam, tergantung pada kepatuhannya menjalankan terapi dan usahanya dalam menjaga berat badan/ mengontrol pola makan. Jika ditangani dengan baik, dapat bertahan hidup seperti orang normal. Jika tidak ditangani dengan baik akan mengalami gagal ginjal kronik, penyakit kardiovaskuler, stroke, dan meninggal lebih cepat. Melati dengan umur 14 tahun, resiko untuk terkena penyakit PJK dan komplikasi yang lain bisa dicegah dengan mematuhi anjuran penatalaksanaan yang diberikan.

Bagaimana komplikasi penyakit yang diderita Melati? Sintesis
Apa kompetensi dokter umum terhadap penyakit yang diderita Melati?
Kompetensi dokter umum untuk Sindrom Metabolik adalah Tingkat Kemampuan 4 yaitu, mampu membuat diagnosis klinik berdasarkan pemeriksaan fisik dan pemeriksaanpemeriksaan tambahan yang diminta oleh dokter (misalnya : pemeriksaan laboratorium sederhana atau X-ray). Dokter dapat memutuskan dan mampu menangani problem itu secara mandiri hingga tuntas.

Kerangka Konsep


Hipotesis:
Melati, 14 tahun, obesitas, sering sakit kepala, polyfagia, polydipsi, polyuria, karena menderita sindrom metabolik yang ditandai dengan diabetes mellitus tipe II dan hipertensi

Learning Issue:
Pokok Bahasan What I Know What I don’t know What I have to prove How I will learn
Diabetes Mellitus Klasifikasi, etiologi, definisi Tipe Diabetes Mellitus pada kasus, penatalaksanaan, komplikasi, prognosis Kaitan DM dengan sindroma metabolik Textbook
internet
Sindrom Metabolik
Kriteria Diagnosis Patogenesis, patofisiologi, manifestasi klinis, penatalaksanaan, Melati mengalami sindrom metabolik

Sintesis
Diabetes Mellitus
Diabetes adalah suatu penyakit karena tubuh tidak mampu mengendalikan jumlah gula, atau glukosa, dalam aliran darah. Ini menyebabkan hiperglikemia, suatu kadara gula darah yang tingginya sudah membahayakan.
Faktor utama pada diabetes ialah insulin, suatu hormon yang dihasilkan oleh sel khusus di pancreas. Insulin memberi sinyal kepada sel tubuh agar menyerap glukosa. Insulin, bekerja dengan hormone pancreas lain yang disebut glukagon, juga mengendalikan jumlah glukosa dalam darah. Apabila tubuh menghasilkan terlampau sedikit insulin atau jika tubuh tidak menanggapi insulin dengan tepat terjadilah diabetes. Diabetes biasanya dapat dikendalikan dengan makanan yang rendah kadar gulanya, obat yang di minum, atau suntukan insulin secara teratur. Meskipun begitu, penyakit ini lama kelamaan minta korban juga, terkadang menyebabkan komplikasi seperti kebutaan dan stroke.
Definisi Diabetes Melitus
Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelainan yang heterogenik dengan karakter utama hiperglikemia kronis. Meskipun pola pewarisannya belum jelas, faktor genetik dikatakan memiliki peran yang kuat dalam munculnya DM ini. Faktor genetik ini akan berinteraksi dengan faktor lingkungan seperti gaya hidup, diet, rendahnya aktivitas fisik, obesitas dan tingginya kadar asam lemak bebas. Pada DM terjadi defek sekresi insulin, resistensi insulin di perifer dan gangguan regulasi produksi glukosa oleh hepar.

Etiologi Diabetes Melitus
Penyebab utama diabetes di era globalisasi adalah adanya perubahan gaya hidup (pola makan yang tidak seimbang, kurang aktivitas fisik). Selain itu, adanya stress, kelainan genetika, usia yang semakin lama semakin tua dapat pula menjadi salah satu faktor penyebab timbulnya penyakit diabetes. Penyakit ini dapat dicegah dengan merubah pola makan yang seimbang (hindari makanan yang banyak mengandung protein, lemak, gula, dan garam), melakukan aktivitas fisik minimal 30 menit setiap hari (berenang, bersepeda, jogging, jalan cepat), serta rajin memeriksakan kadar gula urine setiap tahun (Sinaga, 2003).
Menurut Mansjoer dkk. (1999), etiologi penyakit Diabe -tes Mellitus adalah sebagaiberikut :
Diabetes mellitus Tipe I (DMT I)
Diabetes Mellitus tipe ini disebabkan oleh deskripsi sel beta pulau langer haus akibat proses auto imun, sebab -sebab multi faktor seperti presdisposisi
genetik.
Diabetes Mellitus Tipe II (DMT II)
Diabetes mellitus tipe ini disebabkan kegagalan relatif sel beta dan resistensi insulin, resistensi insulin adalah tu -runnya kemampuan insulin untuk merangsang pengambilan glukkosa oleh jaringan perifer dan untuk menghambat pro-duksi glukosa oleh hati. Sel beta tidak ada maupun mengimbangi resestensi insulin ini se penuhnya, artinya ter-jadi defisiensi relatif insulin. Ketidakmampuan ini terlihat dari berkurangnya sekresi insulin pada rangsangan gluko-sa, maupun pada rangsangan glukosa bersama bahan perangsang sekresi insuin lain. Berarti sel beta pankreas mengalami desensetisasi terhadap glukosa.




Defek sekresi insulin
Defek sekresi insulin berperan penting bagi munculnya DM. Pada hewan coba, jika sel-sel Beta pankreas normal, resistensi insulin tidak akan menimbulkan hiperglikemia karena sel ini memiliki kemampuan meningkatkan sekresi insulin sampai 10 kali lipat. Hiperglikemia akan terjadi sesuai dengan derajat kerusakan sel Beta yang menyebabkan turunnya sekresi insulin. Pelepasan insulin dari sel Beta pankreas sangat tergantung pada transpor glukosa melewati membran sel dan interaksinya dengan sensor glukosa yang akan menginduksi peningkatan glukokinase. Induksi glukokinase akan menjadi langkah pertama serangkaian proses metabolik untuk melepaskan granul-granul berisi insulin. Kemampuan transpor glukosa pada DM sangat menurun sehingga kontrol sekresi insulin bergeser dari glukokinase ke sistem transpor glukosa. Defek ini dapat diperbaiki oleh sulfonilurea.
Kelainan yang khas terjadi pada DM adalah ketidakmampuan sel Beta meningkatkan sekresi insulin dalam waktu 10 menit setelah pemberian glukosa oral dan lambatnya pelepasan insulin fase akut. Hal ini akan dikompensasi pada fase lambat dimana sekresi insulin pada DM terlihat lebih tinggi dibandingkan dengan orang normal. Meskipun terjadi kompensasi, tetapi kadar insulin tetap tidak mampu mengatasi hiperglikemia yang ada atau terjadi defisiensi relatif yang menyebabkan keadaan hiperglikemia sepanjang hari. Hilangnya fase akut juga berimplikasi pada terganggunya supresi produksi glukosa endogen setelah makan dan meningkatnya glukoneogenesis melalui stimulasi glukagon. Selain itu, defek yang juga terjadi pada DM dan kerabatnya adalah gangguan sekresi insulin basal. Normalnya sejumlah insulin basal disekresikan secara kontinyu pada kecepatan 0,5 U/ jam dengan pola berdenyut dengan periodisitas 12-15 menit (pulsasi) dan 120 menit (osilasi). Insulin basal ini dibutuhkan untuk meregulasi kadar glukosa puasa dan menekan produksi glukosa hati. Puncak-puncak sekresi yang berpola ini tidak ditemukan pada penderita DM yang menunjukkan hilangnya sifat sekresi yang berdenyut


Glukosa produk hati
Hati merupakan jaringan yang sensitif terhadap insulin. Pada keadaan normal, insulin dan glukosa akan menghambat pemecahan glikogen dan menurunkan glukosa roduk hati. Pada DM terjadi peningkatan glukosa produk hati yang tampak pada tingginya kadar glukosa puasa. Mekanisme gangguan produksi glukosa hati belum sepenuhnya jelas. Pada penelitian yang dilakukan pada orang sehat, peningkatan kadar insulin portal sebesar 5 µU/ml di atas nilai dasar akan menyebabkan lebih dari 50% penekanan produksi glukosa hati. Untuk mencapai hasil demikian, penderita DM membutuhkan kenaikan kadar insulin portal yang lebih tinggi. Hal tersebut menunjukkan terjadinya resistensi insulin pada hati. Peningkatan produksi glukosa hati juga berkaitan dengan meningkatnya glukoneogenesis akibat peningkatan asam lemak bebas dan hormon anti insulin seperti glukagon.

Resistensi insulin
Organ target utama insulin adalah otot, hati dan jaringan lemak. Resistensi insulin disinonimkan dengan terganggunya pembuangan glukosa yang distimulasi insulin. Untuk mencapai normoglikemia dibutuhkan kadar plasma insulin yang lebih tinggi sehingga terjadi hiperinsulinemia yang menjadi penanda resistensi insulin. Pada otot dan jaringan lemak ditemukan kelainan kaskade sinyaling insulin yang berakibat gangguan aktivitas transporter glukosa yang diregulasi insulin (GLUT-4). Selain itu pada beberapa kasus didapatkan penurunan aktivitas tirosin kinase dan IRS-1 (Insulin Receptor Substrat-1). Hiperglikemia kronik dan asam lemak bebas yang tinggi turut berperan dalam munculnya resistensi insulin melalui glukotoksisitas dan lipotoksisitas.
Komplikasi diabetes mellitus dapat dibagi menjadi dua kategori mayor, yaitu:
Komplikasi metabolik akut, diantaranya ketoasidosis diabetik, hiperglikemi, hiperosmolar, koma nonketotik, dan hipoglikemi.
Komplikasi vaskular jangka panjang, meliputi mikroangiopati (retinopati diabetik, nefropati diabetik, dan neuropati diabetik) dan makroangiopati (aterosklerosis).
Penyebab kematian dan kesakitan utama pada pasien DM adalah Penyakit Jantung Koroner yang bermanifestasi sebagai aterosklerosis dini yang dapat mengenai organ-organ vital (jantung dan otak). Penyebab aterosklerosis pada pasien DM bersifat multifaktorial, melibatkan interaksi kompleks dari berbagai keadaan, seperti hiperglikemia, hiperlipidemia, hiperinsulinemia, stres oksidatif, penuaan dini, proses koagulasi dan fibrinolisis.
Pada pasien DM resiko payah jantung kongestif meningkat 4-8 kali dan tidak hanya disebabkan oleh penyakit jantung iskemik. Dapat terjadi perubahan berupa fibrosis intersisial, pembentukan kolagen, dan hipertrofi sel jantung. Pada tingkat seluler terjadi gangguan pengeluaran kalsium dari sitoplasma, perubahan struktur dari troponin T dan peningkatan aktivitas piruvat kinase. Perubahan ini akan menyebabkan gangguan kontraksi dan relaksasi otot jantung dan peningkatan tekanan end-diastolic sehingga dapat menigkatkan koardiomiopai restriktif.

PATOFISIOLOGI
Diabetes Tipe I
Pada diabetes tipe I terdapat ketidak mampuan untuk menghasilkan insulin karena sel-sel beta pan-kreas telah dihancurkan oleh proses autoimun. Hiper-glikemia puasa terjadi akibat produksi glukosa yang tidak terukur oleh hati. Di samping itu, glukosa yang berasal dari makanan tidak dapat disimpan dalam hati meskipun tetap berada dalam darah dan menimbulkan hiperglikemia post prandial (sesudah makan). Jika konsentrasi glukosa dalam darah cukup tinggi, ginjal tidak dapat menyerap kembali semua glukosa yang tersaring keluar : akibatnya, glukosa ter-sebut muncul dalam urin (glukosuria). Ketika glukosa yang berlabihan diekskresikan ke urin, ekskresi ini akan disertai pengeluaran cairan dan elektrolit yang berlebihan pula. Keadaan ini dinamakan dieresis osmotik. Sebagai akibat dari kehilangan cairan yang berlebihan, pasienakan mengalami peningkatan dalam berkemih (poliuria) dan rasa haus (polidipsia).Defisiensi insulin juga mengganggu metabolisme protein dan lemak yang menyebabkan penu-runan berat badan. Pasien dapat mengalami pening katan seera makan (Polifagia), akibat menurunnya simpanan kalori, gejala lainnya mencakup kelelahan dan kele-mahan.
Diabetes Tipe II
Pada diabetes tipe II terdapat dua masalah utama yaitu yang berhubungan dengan insulin, yaitu : resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin. Normalnya insulin akan terikat dengan reseptor khusus pada permukaan sel sebagai akibat terikatnya insulin dengan reseptor tersebut, terjadi sel resistensi insulin pada diabetes tipe II disertai dengan penurunan reaksi intra sel ini. Dengan demikian insuliin menjadi tidak efektif untuk menstimulasi pengambilan glukosa oleh jaringan. Untuk mengatasi resistensi insulin dan mence -gah terbentuknya glukosa dalam darah, harus terdapat peningkatan jumlah insulin yang disekresikan pada penderita toleransi glukosa terganggu, keadaan ini ter-jadi akibat sekresi insulin yang berlebihan, dan kadar glukosa akan dipertahankan pada tingkat yang normal atau sedikit meningkat. Namun untuk mengimbangi pe-ningkatan kebutuhan akan insulin, maka kadar glukosa
akan meningkat dan terjadi diabetes tipe II.Makroangiopati diabetik mempunyai gambaran histopatologis berupa aterosklerosis.



MANIFESTASI KLINIS
Pada pasien DM, terjadinya iskemi atau infark miokard kadang-kadang tidak disertai dengan nyeri dada yang khas (angina pektoris). Keadaan ini dikenal dengan Silent Myocardial Ischemia atau Silent Myocardial Infarction (SMI), diduga disebabkan karena:
Gangguan sensitivitas sentral terhadap rasa nyeri
Penurunan kadar b endorphin
Neuropati perifer yang menyebabkan denervasi sensorik
Bila terjadi peningkatan kebutuhan jaringan (bekerja, olah raga, berpikir, sesudah makan) aliran yang tadinya mencukupi menjadi kurang. Hal ini menyebabkan hipoksia jaringan yang akan menyebabkan peningkatan hasil metabolisme, misalnya asam laktat. Hal ini akan menimbulkan nyeri dada, rasa berat, rasa tertekan, panas, rasa tercekik, tak enak di dada, capek dan kadang-kadang seperti masuk angin.

DIAGNOSIS
Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan Laboratorium
Elektrokardiografi
Uji latih (treadmill test)
Pemeriksaan foto dada
Ekokardiografi
Angiografi koroner (kateterisasi)
The American Diabetes Association (ADA) merekomendasikan pemeriksaan:
Elektrokardiografi
Uji latih (treadmill test) dilakukan terhadap pasien DM dengan:
Gejala angina pectoris
Dyspnoe d’effort
Gejala gastrointestinal
EKG istirahat menunjukkan tanda-tanda iskemi atau infark miokard
Disertai penyakit arteri perifer atau oklusi arteri karotis
Disertai adanya 2 atau lebih faktor resiko kardovaskuler:
Kolesterol total: ≥ 240 mg/dl
Kolesterol LDL ≥160 mg/dl
Kolesterol HDL ≤ 35 mg/dl
Tekanan darah >140/90 mmHg
Merokok
Riwayat keluarga menderita PJK
Mikroalbuminuria atau proteinuria

KOMPLIKASI
Komplikasi diabetes Mellitus adalah sebagai berikut (Mansjoer, 1999) :
Komplikasi akut
Kronik hipoglikemia
Ketoasidosis untuk DM tipe I
Koma hiperosmolar nonketotik untuk DM Tipe II
Komplikasi kronik
Makroangiopati mengenai pembuluh darah besar, pem -buluh darah
jantung, pembuluh darah tepi, dan pembu -luh darah otak
Mikroangiopati mengenai pembuluh darah kecil retino -pati diabetik dan
nefropati diabetic
Neuropati diabetic
Rentan infeksi seperti tuberkulosis paru dan infeksi saluran kemih
Ulkus diabetikum
Pada penderita DM sering dijumpai adanya ulkus yang disebut dengan ulkus diabetikum. Ulkus adalah ke-matian jaringan yang luas dan disertai invasive kuman saprofit. Adanya kuman sap rofit tersebut menyebabkan ulkus berbau, ulkus diabetikum juga merupakan salah satu gejala klinik dan perjalanan penyakit DM dengan neuropati perifer. Ulkus terjadi karena arteri menyempit dan selain itu juga terdapat gula berlebih pada jaringan yang merup akan medium yang baik sekali bagi kuman, ulkus timbul pada daerah yang sering mendapat tekan-an ataupun trauma pada daerah telapak kaki ulkus berbentuk bulat biasa berdiameter lebih dari 1 cm berisi massa jaringan tanduk lemak, pus, serta krusta di atas. Grade ulkus diabetikum yaitu :
Grade 0 : tidak ada luka
Grade I : merasakan hanya sampai pada permukaan kulit
Grade II : kerusakan kulit mencapai otot dan tulang
Grade III : terjadi abses
Grade IV : gangren pada kaki, bagian distal
Grade V : gangren pad seluruh kaki dan tungkak bawah distal
Pengobatan dan perawatan ulkus dilakukan de -ngan tujuan pada penyakit yang mendasar dan terha-dap ulkusnya sendiri yaitu :
Usahakan pengobatan dan perawatan ditujukan terhadap penyakit terhadap
penyakit kausal yang men-dasari yaitu DM. Usaha yang ditujukan terhadap ulkusnya antara lain dengan antibiotika atau kemoterapi. Pemberian luka dengan mengompreskan ulkus dengan larutan klorida atau larutan antiseptik ringan. Misalnya rivanol dan larutan kalium permanganat 1 : 500 mg dan penutupan ulkus dengan kassa steril. Alat-alat ortopedi yang secara mekanik yang da -pat merata tekanan tubuh terhadap kaki yang luka. Am-putasi mungkin diperlukan untuk kasus DM. Gabungan dari gangguan biokimia yang disebabkan oleh insufisiensi insulin dapat menyebabkan jenis penyakit vaskular ini. Gangguan-gangguan ini berupa:
1. penimbunan sorbitol dalam intima vaskuler.
2. hiperlipoproteinemia.
3. kelainan pembekuan darah.
Pada akhirnya, makroangiopati ini akan mengakibatkan penyumbatan vaskuler. Jika mngenai arteri-arteri perifer, maka dapat mengakibatkan insufisiensi vaskuler perifer yang disertai klaudikasio intermiten dan gangren pada ekstrimitas, serta insufisiensi serebral dan stroke. Jika yang terkena adalah arteri koronaria dan aorta, maka dapat mengakibatkan angina dan infark miokardium.
Dasar terjadinya peningkatan resiko penyakit jantung koroner pada pasien DM belum diketahui secara jelas. Dari hasil penelitian didapatkan bahwa:
1. Angka kejadian aterosklerosis lebih tinggi pada pasien DM dibanding non DM.
2. Pasien DM mempunyai resiko tinggi untuk mengalami trombosis, penurunan fibrinolisis dan peningkatan respon inflamasi.
3. Pada pasien DM terjadi glikosilasi protein yang akan mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah.
Aterosklerosis pada pasien DM mulai terjadi sebelum timbul onset klinis DM. Studi epidemiologi menunjukkan peningkatan resiko payah jantung pada pasien DM, disebabkan karena kontrol glukosa darah yang buruk dalam waktu yang lama. Berbagai faktor memperberat resiko terjadinya payah jantung dan stroke pada pasien DM, diantaranya hipertensi, resistensi insulin, hiperinsulinemia, hiperamilinemia, dislipidemia, dan gangguan sistem koagulasi serta hiperhomosisteinemia.
Semua faktor resiko tersebut bisa terjadi pada satu individu dan merupakan suatu kumpulan gejala, dikenal dengan istilah sindrom resistensi insulin atau sindrom metabolik.
Lesi aterosklerosis pada pasien DM dapat terjadi akibat:
Hiperglikemia
Hiperglikemia kronik menyebabkan disfungsi endotel melalui:
Hiperglikemia kronik menyebabkan glikosilasi non enzimatik dari protein dan makromolekul sepertii DNA, yang akan mengakibatkan perubahan sistem antigenik dari protein dan DNA. Hal ini akan menyebabkan perubahan tekanan intravaskular akibat gangguan keseimbangan Nitrat Oksida (NO) dan prostaglandin.
Hiperglikemia meningkatkan aktivasi PCK intraselular, sehingga akan menyebabkan gangguan NADPH pool yang akan menghambat produksi NO.
Overekspresi growh factors meningkatkan proliferasi sel endotel dan otot polos pembuluh darah, sehingga terjadi neovaskularisasi.
Hiperglikemia akan meningkatkan sintesis diacylglycerol (DAG) melalui jalur glikolitik. Peningkatan kadar DAG akan meningkatkan aktivitas PKC. DAG dan PKC berperan dalam memodulasi terjadinya vasokonstriksi.
Sel endotel sangat peka terhadap pengaruh stres oksidatif. Hiperglikemi dapat meningkatkan tendensi untuk terjadinya stres oksidatif dan peningkatan oksidized lipoprotein, terutama small dense LDL-cholesterol (oxidized LDL) yang lebih bersifat aterogenik. Peningkatan kadar asam lemak bebas dari keadaan hiperglikemia dapat meningkatkan oksidasi fosfolipid dan protein.
Hiperglikemi akan disertai tendensi protrombotik dan agregasi platelet. Hal ini berhubungan denga bebrapa ffaktor, yaitu penurunan produksi NO dan penurunan aktivitas fibrinolitik akibat peningkatan kadar PAI-1. pada pasien DM tipe 2 terjadi peningkatan aktivitas koagulasi akibat pengaruh pembentukan advanced glycosylation end products (AGEs)n dan penurunan sintesa heparan sulfat.
Aktivasi koagulasi berulang dapat menyebabkan stimulasi yang berlebihan dari sel endotel, sehingga akan terjadi disfungsi endotel.
Resistensi insulin dan Hiperinsulinemia
Peneliti menyatakan bahwa reseptor IGF-I dan IGF-II pada sel endotel terbukti berperan secara fisiologik dalam proses terjadinya komplikasi vaskular pada pasien DM. Defisiensi insulin dan hiperglikemi kronik dapat meningkatkan kadar total protein kinase C (PKC) dan diacylglycerol (DAG). Insulin tidak hanya memiliki efek vasodilatasi akut, melainkan juga memodulasi tonus pembuluh darah. Insulin meningkatkan jumlah reseptor AT-1 dan mengaktifkan Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS) yang menyebabkan terjadinya stres oksidatif. Dalam pulau Langerhans pankreas.
Hiperamilinemi----Amilin atau Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) disintesis dan disekresi oleh sel beta pankreas bersama dengan insulin. Hiperinsulinemia akan disertai hiperamilinemi. Peningkatan stres oksidatif berhubungan dengan peningkatan pembentukan IAPP di dalam sel beta pankreas. Dalam keadaan ini terjadi penurunan ekspresi enzim Super Oxide Dismutase (SOD) yang menyertai pembentukan IAPP dan penurunan massa sel beta. Amilin juga dapat merangsang lipolisis dan merupakan salah satu mediator terjadinya resistensi insulin. Amylin biding site dalam korteks ginjal dapat mengaktivasi RAAS sehingga renin dan aldosteron meningkat. Partikel amiloid dapat bersifat sitotoksik, sehingga dapat menyebabkan apoptosis dengan merusak sel beta pankreas.
Inflamasi
Pertanda inflamasi yang ditemukanpada lesi aterosklerosis antara lain sitokin dan growth factors yang dilepaskan oleh makrofag dan T cells. Sitokin akan meningkatkan sintesis Platelet Activating Factors (PAF), merangsang lipolisis, ekspresi molekul adhesi dan upregulasi sintesis serta ekspresi aktivitas prokoagulan dalam sel endotel.
Trombosis/Fibrinolisis---DM akan disertai keadaan protrombotik, yaitu perubahan-perubahan proses trobosis dan fibrinolisis. Hal ini disebabkan oleh adanya resistensi insulin. Peningkatan fibrinogen serta aktivitas faktor VII dan PAI-I dalam plasma maupun plak aterosklerotik san menyebabkan penurunan urokinase dan menyebabkan agregasi platelet. Terjadinya proteolisis pada daerah fibrous cap dari plak yang menunjukkan peningkatan aktivasi sel T dan makrofag akan memicu terjadinya ruptur plak yang menyebabkan terjadinya sindrom koroner akut.
Dislipidemia---Dapat menimbulkan stres oksidatif, terjadi akibat gangguan metabolisme lipoprotein yang disebut lipid triad, meliputi:
Peningkatan kadar VLDL atau trigliserida
Penurunan kadar kolesterol HDL
Terbentuknya small dense LDL yang lebih bersifat aterogenik
Hal tersebut akan mengurangi cadangan antioksidan alamiah. Modified lipoprotein akan mengalami retensi di dalam tunica intima yang memicu terjadinya aterogenesis
Hipertensi----Adanya hipertensi akan memperberat disfungsi endotel dan meningkatkan resiko PJK. Hipertensi disertai dengan peningkatan stress oksidatif dan aktivitas spesies oksigen radikal, yang selanjutnya akan memediasi terjadinya kerusakan pembuluh darah akibat aktivasi Ang II dan penurunan aktivitas enzim SOD. Glukotoksisitas akan menyebabkan peningkatan aktivitas RAAS sehingga meningkatkan resiko hipertensi.
Hiperhomosisteinemia---Pada pasien DM ditemukan polimorfisme gen dari enzim methylene tetrahydrofolate reductase yang menyebabkan hiperhomosisteinemi. Hal ini terutama terjadi pasien yang kekurangan asam folat dalam dietnya. Hal ini dapat diperbaiki dengan suplementasi asam folat
Hormon-Hormon yang berperan dalam metabolism
Insulin (sel β pankreas)
Efek metabolik utama: Penyerapan glukosa: + Penyerapan glukosa + Glikogenesis - Glikogenolisis - Glukoneogenesis
asam lemak darah: + sintesis TG, - lipolisis
Asam amino darah: + penyerapan as.amino
Protein otot: + sintesis protein,-penguraian protein
Kontrol sekresi: Rangsangan utama:↑glukosa darah,↑as.amino darah
Peran utama:pengatur utama siklus absorbsi dan pasca absorbsi
Glukagon (sel alfa pankreas)
Efek metabolik utama: Penyerapan glukosa: +Glikogenolisis +Glukoneogenesis – Glikogenesis
Asam lemak darah : +Lipolisis, - sintetis TG
Asam amino darah dan protein otot : tidak berefek
Kontrol sekresi -Rangsangan utama : ↓glukosa darah,↑as. amino darah
Peran utama : melindungi tubuh dari hipoglikemia
Epinefrin (medula adrenal)
Penyerapan glukosa: +glikogenolisis, +glukoneogenesis, -sekresi insulin, + sekresi glukagon
As. Lemak darah: + lipolisis
Kontrol sekresi Rang.utama sekresi: stimulasi simpatis selama stres dan olahraga
-Peran utama: Penyiapan energi untuk keadaan darurat dan olahraga
Kortisol (korteks adrenal)
efek metabolik utama:
-Penyerapan glukosa: +glukoneogenesis, - Penyerapan glukosa oleh jaringan selain otot, menghemat glukosa
-Asam lemak darah: +Lipolisis
-Asam amino darah: +penguraian protein
Kontrol sekresi
-Rangsangan utama: Mobilisasi bahan bakar metabolik dan bahan pembangunan selama adaptasi terhadap stress
Hormon Pertumbuhan (Pituitary)
Penyerapan glukosa: -Penyerapan glukosa oleh otot, menghemat glukosa
Asam lemak darah: +Lipolisis
Asam amino darah: +sintesis protein, -penguraian protein, + sintesis DNA,RNA
Rangsangan utama: tidur lelap, stres, olahraga, hipoglikemia
Peran utama: mendorong pertumbuhan dalam keadaan normal dan tidak begitu berperan dalam metabolisme mobilisasi bahan bakar dan menghemat glukosa.
Somatostatin
Somatostatin di hipotalamus: menghambat sekresi hormon pertumbuhan TSH.
Somatostatin di sel D pankreas: Menghambat pencernaan nutrien dan mengurangi penyerapan nutrien→efek tidak langsung pada metabolisme
Testosteron---Efek metabolik pada protein dan mendorong pertumbuhan tulang pada pria.
Tiroid (sel Folikel kelenjar tiroid)
Pada kadar tiroid yang ↓ di darah : mendorong anabolisme
Pada kadar tiroid yang ↑ di darah : mendorong katabolisme
esensial untuk pertumbuhan normal dan perkembangan saraf
meningkatkan laju metabolisme basal tidak bekerja di otak, testis, ginjal, uterus, dan kelenjer tiroid
Hubungan dengan obesitas

PENATALAKSANAAN
Berdasarkan rekomendasi ADA:
Pengobatan hiperglikemia dengan diet, obat hipoglikemik oral atau insulin
Pengobatan terhadap dislipidemia
Aspirin
Pengobatan terhadap hipertensi untuk mencapai tekanan darah < 10/80 mmHg, dengan ACE inhibitor, angiotensin receptor blocker (ARB) atau penyekat β dan diuretik.
Berhenti merokok.
Target dalam penatalaksanaan DM dalam upaya penurunan resiko kardiovaskuler:
No. Parameter Target yang harus dicapai
1.




2.

3. Kontrol glikemik:
A1C
Kadar glukosa darah preprandial
Kadar glukosa darah postprandial

Tekanan darah
Lipid:
LDL
Trigliserida
HDL
<7%
90-130 mg/dl (5.0-7.2 mmol/l)
<180 mg/dl (<10.0 mmol/l)

<130/80 mmHg
<100 mg/dl (<2.6 mmol/l)
<150 mg/dl (1.7 mmol/l)
>40 mg/dl (>1.1 mmol/l)

2. Sindrom Metabolik
Definisi
Resistensi insulin adalah kondisi diaman aterjadi penurununan sensitifitas jaringan terhadap kerja insulin sehingga terjadi peningkatan sekresi insulin sebagai bentuk kompensasi sel beta pancreas. Resisitensi insulin terjadi bebrapa decade sebelum timbulnya penyakit diabetes mellitus dan kardiovaskular lainnya. Sedangkan sindrom resistensi insulin atau sindrom metabolic adalah kumpulan gejala yang menunujukan resiko kejadian kardiovaskular lebih tinggi pada individu dengan beberapa keadaan seperti hiperurisemia, sindrom ovarium polikistik dan perlemakan hati non alkoholik. Studi yang dilakukan di Depok (2001) menunjukkan prevalensi sindrom metabolic menggunakan criteria National Cholestrol Program Adult treatment Panel III(NCEP-ATP III) DENGAN MODIFIKASI Asia Pasifik, terdapat padda 27.5% pria dan 25% wanita. Dibandingkan dengan komponen-komponen pada sindrom metavolik, obesiatas sentral paling dekat untuk memprediksi ada tidaknya sindrom metabolic. Beberapa studi di wilayah Indonesia termasuk Jakarta menunjukkan obesitas sentral merupakan komponen yang paling banykK ditemukan daripada individu dengan sindrom metabolic. Meski mendapat sebutan sindrom metabolic, namun secara umum penatalaksanaannya sejauh ini masih merupakan penatalaksanaan masin-masing komponennya. Masih menjadi perdebatan apakah sebutan sindrom ini masih memiliki arti klinis mengingat tidak ada perbedaan penatalaksanaan pada tiap komponennya. Pada akhirnya tampilan klinis sindrom metabolic ini sangat dipengaruhi oleh factor etnik dan heredieter sehingga pola klinis di setiap populasi berbeda.
Sindrom metabolik adalah kondisi dimana seseorang memiliki tekanan darah tinggi (hipertensi), kegemukan, kadar gula darah tinggi, dan kadar lemak darah tidak normal. Ketika kondisi-kondisi tersebut berada pada waktu yang sama pada satu orang, maka orang tersebut memiliki risiko menderita penyakit jantung koroner, stroke, dan diabetes.
Sindrom Metabolik X adalah sekumpulan penyimpangan fungsi tubuh yang berupa :
obesitas sentral (kegemukan terutama berdasarkan ukuran lingkar perut yang berlebih),
tekanan darah tinggi (pra-hipertensi atau hipertensi),
dislipidemia (peningkatan kadar kolesterol terutama LDL, trigliserid dan rendahnya kadar HDL),
gangguan resistensi insulin maupun diabetes melllitus.

Etiologi
Etiologi Sindrom Metabolik belum dapat diketahui secara pasti. Suatu hipotesis menyatakan bahwa penyebab primer dari sindrom metabolik adalah resistensi insulin.

Resistensi insulin mempunyai korelasi dengan timbunan lemak viseral yang dapat ditentukan dengan pengukuran lingkar pinggang atau waist to hip ratio. Hubungan antara resistensi insulin dan penyakit kardiovaskular diduga dimediasi oleh terjadinya stres oksidatif yang menimbulkan disfungsi endotel yang akan menyebabkan kerusakan vaskular dan pembentukan atheroma.
Hipotesis lain menyatakan bahwa terjadi perubahan hormonal yang mendasari terjadinya obesitas abdominal. Suatu studi membuktikan bahwa pada individu yang mengalami peningkatan kadar kortisol didalam serum (yang disebabkan oleh stres kronik) mengalami obesitas abdominal, resistensi insulin dan dislipidemia. Para peneliti juga mendapatkan bahwa ketidakseimbangan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal yang terjadi akibat stres akan menyebabkan terbentuknya hubungan antara gangguan psikososial dan infark miokard.

Epidemiologi
Prevalensi Sindrom Metabolik bervariasi tergantung pada definisi yang digunakan dan populasi yang diteliti. Berdasarkan data dari the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988 sampai 1994), prevalensi sindrom metabolik (dengan menggunakan kriteria NCEP-ATP III) bervariasi dari 16% pada laki2 kulit hitam sampai 37% pada wanita Hispanik.
Prevalensi Sindrom Metabolik meningkat dengan bertambahnya usia dan berat badan. Karena populasi penduduk Amerika yang berusia lanjut makin bertambah dan lebih dari separuh mempunyai berat badan lebih atau gemuk , diperkirakan Sindrom Metabolik melebihi merokok sebagai faktor risiko primer terhadap penyakit kardiovaskular. Sindrom metabolik juga merupakan prediktor kuat untuk terjadinya DM tipe 2 dikemudian hari.
Prevalensi DM tipe 2 pada bangsa kulit putih berkisar antara 3-6% dari orang dewasanya. Angka ini merupakan baku emas untuk membandingkan kekerapan diabetes antar berbagai kelompok etnik di seluruh dunia, hingga dengan demikian kita dapat membandingakan prevalensi di suatu negara atau suatu kelompok etnik tertentu dengan kelompok etnik kulit putih. Misalnya di negara-negara berkembang yang laju pertumbuhan ekonominya sangat menonjol, seperti di Singapura, kekerapan diabetes sangat meningkat dibanding dengan 10 tahun yang lalu.
Demikian pula pada beberapa kelompok etnik pada beberapa negara yang mengalami perubahan gaya hidup yang sanagat berbeda dengan cara hidup sebelumnya karena memang mereka lebih makmur, kekerapan diabetes bisa mencapai 35%, seperti misalnya di beberapa bangsa mikronesia dan Polinesia di pasifik, Indian Pima di AS, orang Meksiko yang ada di AS, bangsa Creole di Mauritius dan Suriname, penduduk asli Australia dan imigran India di Asia. Prevalensi tinggi juga ditemukan di Malta, Arab saudi, Indian Canada dan Cina di Mauritius, Singapura dan Taiwan.
Di Indonesia, meneurut epidemiologi yang telah dilaksanakan, kekerapan diabetes di Indonesia berkisar antara 1,4 dengan 1,6%, kecuali di dua tempat yaitu, di Pekajangan, suatu daerah dekat Semarang, 2,3% dan di Mnanado 6%. Penelitian terakhir antara tahun 2001 samapai 2005 di daerah Depok didapatkan prevalensi DM Tipe 2 sebesar 14,7%, suatu angka yang sangat mengejutkan. Demikian juga di Makasar prevalensi diabetes terakhir tahun 2005 mencapai 12,5%.

Faktor Risiko
Faktor risiko ini ada yang bisa diubah dan ada yang tidak bisa diubah. Yang tidak bisa diubah antara lain :
pertambahan usia,
keturunan (genetik),
dan jenis kelamin.
Adapun beberapa faktor yang bisa diubah, antara lainnya :
Kegemukan
Kadar gula darah tinggi
Gula merupakan sumber kalori dan energi bagi tubuh. Secara normal, gula yang dikonsumsi akan dikeluarkan dari darah dan disimpan sebagai energi. Jika gula tetap berada dalam darah akan menyebabkan kondisi kadar gula darah tinggi. Glukosa dalam darah akan mencapai seluruh organ tubuh dan sistem, seperti arteri jantung dan vena, ginjal, dan sistem syaraf. Seseorang dengan kadar gula darah tinggi memiliki risiko beberapa penyakit, seperti serangan jantung, stroke, kebutaan, dan amputasi. Kadar gula darah tinggi seringkali berkembang menjadi penyakit diabetes melitus (DM) tipe 2.
Tekanan darah tinggi
Tekanan darah adalah tekanan yang membantu aliran darah ke pembuluh darah. Tekanan darah tinggi adalah kondisi ketika tekanan darah di arteri terlalu tinggi. Tekanan darah tinggi akan merusak pembuluh darah. Jika tekanan darah tinggi berlangsung dalam jangka waktu yang lama, pembuluh darah akan menebal, dan menjadi kurang fleksibel. Hal ini disebut dengan arteriosklerosis, dan dapat mempengaruhi arteri yang memberikan darah ke jantung. Faktor risiko metabolik sindrom adalah ketika tekanan darah lebih dari 130/85 mmHg.
Kadar kolesterol tidak normal
Kolesterol adalah jenis lemak dalam darah anda. Kolesterol dapat diproduksi oleh hati anda atau dapat juga berasal dari makanan yang anda makan. Kolesterol ditemui di seluruh sel tubuh anda. Terdapat jenis kolesterol baik dan kolesterol jahat. Terlalu banyak kolesterol jahat (trigliserida dan LDL) dan kurang kolesterol baik (HDL) dapat meningkatkan risiko penyakit jantung koroner. Trigliserida dan kadar HDL merupakan indikator penting metabolic sindrom.
Trigliserida
Kadar trigliserida tinggi di dalam tubuh dapat menyebabkan penimbunan lemak di arteri yang disebut dengan plag, yang menyebabkan darah yang mengandung oksigen sulit untuk mencapai jantung. Kadar trigliserida tinggi (lebih dari 150 mg/dl) meningkatkan risiko serangan jantung.
6. Pola makan yang salah
7. Kurang Gerak
8. Kehidupan yang stress
9. Penggunaan substansi yang merugikan kesehatan, seperti alkohol, rokok, atau obat-obatan yang fungainya menaikkan gula darah seperti kortikosteroid.
10. Kolesterol HDL
Kolesterol HDL membantu menghilangkan timbunan lemak dalam pembuluh darah. Semakin banyak kadar HDL dalam darah anda, semakin baik untuk jantung anda. Ketika kadar kolesterol HDL rendah, terdapat risiko serangan jantung hingga stroke.

Patogenesis
Patogenesis gejala-gejala yang dialami Melati:
Jaringan adipose terdiri atas sel adiposit dan juga kapiler, venule dan arteriol. Jaringan adipose ini juga berfungsi sebagai jaringan hormonal yang memproduksi sitokin yang disebut adipokine, yang terdiri atas leptin, adiponektin dan vistatin. Jaringan adipose memproduksi TNF-α, angiotensinogen, IL1, IL6 sehingga penderita obesitas juga sering ditemukan mengalami hipertensi. (Daldiyono, 2009).
Kegemukan timbul akibat penumpukan simpanan energi akibat kelebihan asupan dibanding mobilisasi. Obesitas adalah kelebihan jaringan lemak dimana IMT di atas 30 kg/m2. Diabetes bisa terjadi pada penderita obesitas karena adanya resistensi insulin. Seiring pertambahan berat badan, tubuh kurang responsif terhadap efek insulin. Akibatnya pankreas akan memproduksi insulin lebih banyak lagi sehingga akan mengakibatkan hiperinsulinemia. Ketika kompensasi tersebut tidak dapat mengimbangi keadaan resistensi insulin, terjadilah diabetes tipe 2 yang ditandai dengan tingginya gula darah. Obesitas juga berhubungan dengan adanya kekurangan reseptor insulin pada otot, hati dan sel lemak. Hal ini akan memperberat resistensi insulin. Akibat lain kurangnya pengaruh insulin adalah mobilisasi lemak yang dapat dilihat dari adanya kenaikan FFA dan gliserol.


Kurangnya aktivitas fisik dan olahraga merupakan faktor penting terjadinya DM tipe 2. otot rangka merupakan jaringan yang paling sensitif terhadap insulin di dalam tubuh dan merupakan target utama terjadinya resistensi insulin. Reaven mengatakan bahwa resistensi insulin adalah dasar terjadinua hiperinsulinemia, peningkatan trigliserida, penurunan kolesterol HDL dan hipertensi. Kaplan menganggap bahwa resistensi insulin dan hiperinsulinemia disebabkan oleh 4 hal, yaitu obesitas, intoleransi glukosa, hipertrigliseridemia dan hipertensi.
Nafsu Makan Besar
Ibu diabetes memiliki kontrol yang buruk terhadap glukosa dalam darah (hyperglicemia) yang dapat menyebabkan conginetal abnormalities development, kelebihan glukosa dalam darah tersebut ditranfer tranplasenta pada fetus menyebabkan intake fetus terhadap glukosa sangat tinggi, respon fisiologis fetus untuk menurunkan kadar glukosa dalam darahnya yang tinggi adalah dengan meningkatkan produksi insulin sehingga glukosa disimpan dalam jaringan (khususnya jaringan lipid / memacu lipogenesis yang tinggi), hal ini kemudian akan menyebabkan pertumbuhan fetus yang pesat mengahsilkan giant fetus yang pada proses persalinan nanti akan menyebabkan delivery problem.
Input glucose pada fetus menyebabkan fetus memproduksi banyak insulin, produksi insulin berlebih jangka panjang selama kehamilan dapat menyebabkan hiperplasi dan hipertrofi dari Islet of Langerhans (β cell) yang menyebabkan terbentuknya “set-point” baru terhadap jumlah produksi insulin.
Jika set-point insulin tidak ditangani maka sang anak akan memiliki nafsu makan yang besar (great appetite) yang juga dapat menyebabkan obesitas, sedangkan obesitas dapat menyebabkan terjadinya sindroma metabolic khususnya Diabetes Mellitus type 2.
Perubahan “set-point” insulin yang menyebabkan produksi insulin yang sangat tinggi, bila hal ini tidak ditangani oleh dokter yang bersangkutan maka “set-point” ini akan menjadi chronis dan persistence.
Set point ini menyebabkan glucose uptake intrasellular meningkat tajam sehingga menyebabkan level gula darah cepat turun, level gula darah di bawah normal ini akan menjadi timulus yang dikirim ke hipotalamus, dimana stimulus ini akan disampaikan pada 2 terminal yaitu :
Terminal I (somatic proses) yang mensekresikan TRH, TRH diteruskan ke adenohipofisis untuk mensekresikan TSH, diteruskan menuju Thyroid gland untuk mensekresikan triiodotironin yang kemudian di konversikan menjadi thyroxin, thyroxin ini akan dialirkan via blood stream menuju jarring-jaringan metabolic untuk mengaktivasi proses metabolic. Aktivitas proses metabolic ini penting untuk memetabolisme intake (glukosa, lipid, protein) untuk mengembalikan kadar gula darah normal (euglycemia).
Terminal II (Hypotalamocortical & hypotalamolimbic projection) sebagai pusat lapar untuk mengintepretasikan stimulus menjadi persepsi lapar (awareness of hunger), sinyal ini kemudian diterima sebagai perintah untuk makan (calorie intake) untuk mencapai status euglycemia dengan bantuan proses metabolisme.
Status euglycemia ini menjadi sinyal menuju hipotalamus untuk menghentikan awareness of hunger, sedangkan perasaan kenyang (satiety feeling) muncul akibat lipogenesis dari excessive calorie, dimana adipocyte akan mensekresikan leptin yang menuju pusat kenyang (hipotalamus ventromedial nucleus) untuk menciptakan satiety feeling dan memberikan negative feedback pada hipotalamus untuk menghentikan sekresi TRH yang kemudian menurunkan thyroxin.
Kunci polyphagia fisiologis ini terletak pada proses berikut, Melati telah kenyang dan level glukosa dalam darah normal namun karena produksi insulin Melati berlebihan (due to high insulin set point) maka pemasukan glukosa dari darah menuju sel terjadi kembali dengan cepat sehingga akan putaran rasa lapar-kenyang akan dimulai kembali. Penjelasan inilah yang dapat menjelaskan mengapa Melati suka makan (due to great appetite) dan mudah mengalami peningkatan berat badan dengan cepat (obesitas).

Penatalaksanaan dan Pencegahan
Penatalaksanaan
Metabolik sindrom merupakan penyakit yang membutuhkan tata laksana dalam jangka waktu panjang dari faktor risikonya. Penyebab utama faktor-faktor risiko tersebut adalah gizi yang tidak baik dan kurang olah raga. Dengan perubahan gaya hidup dan tata laksana termasuk pengobatan, seseorang dengan metabolik sindrom dapat menurunkan risiko komplikasi serius dari metabolik sindrom. Pengawasan teratur tentang tekanan darah, kolesterol, dan gula darah sangat penting untuk mengetahui adanya metabolik sindrom. Jika anda kegemukan (obesitas), penurunan berat badan 5-10 persen akan membantu tubuh anda untuk meningkatkan kemampuan mengenali insulin. Peningkatan aktivitas akan mengurangi resistensi insulin. Hal itu juga dapat membantu menurunkan tekanan darah, menurunkan kolesterol jahat, meningkatkan kadar kolesterol baik, dan mengurangi risiko penyakit diabetes tipe 2. Kurangilah konsumsi lemak jenuh, kolesterol, dan asupan garam. Tingkatkan pula makanan yang mengandung serat tinggi seperti sayur, biji-bijian dan buah-buahan.

Terapi dengan anti diabetic oral
Metformin : menurunkan produksi gula hepatic, menurunkan absorbsi gula pada usus, meningkatkan kepekaan insulin (khusunya dihati)
Pemberian : terapi tunggal pertama dengan dosis 500-1700 mg/hari.
Cocok bagi kasus Melati karena metformin tidak meningkatkan berat badan.
Tiazolidinedion : meningkatkan kepekaan insulin perifer dan menurunkan produksi glukosa hepatic.
2 analog tiazolidinedion :
> rosiglitazon (4-8 mg/hari)
> Pioglitazon (30-45 mg/hari)
dapat diberikan secara terapi tunggal atau dikombinasikan dengan meltformin, sulfonilurea, atau insulin. Obat-obat ini dapat menyebabkan retensi air dan tidak dianjurkan untuk diberikan pada pasien dengan gagal jantung kongestif.
Sulfonilurea
Pasien-pasien DM type 2 dengan sisa sel-sel pulau Langerhans yang masih berfungsi, merupakan calon yang tepat untuk menggunakan obat ini. Obat-obat ini merangsang fungsi sel beta dan meningkatkan sekresi insulin.
Dua bahan campuran sulfonylurea yang paling sering digunakan adalah glizipid (2,5 – 40 mg/hari), dan gliburid (2,5 – 25 mg/hari). Gliburid memiliki waktu paruh yang lebih lama daripada glizipid, dan dosis total hariannya dapat diberikan sekali sehari. Gabungan sulfonylurea dengan pensensitif insulin adalah terapi obat yang paling sering digunakan untuk pasien DM type 2.
Insulin
Telah dijelaskan bahwa penderita DM type 2 yang kronik dapat mengalami gagal sel beta langerhans yang kemudian menyebabkan turunnya sekresi insulin, sehingga terapi pemberian insulin dirasa perlu untuk menyeimbangkan kadar insulin yang adekuat dalam tubuh.
Intervensi yang terpenting
umumnya upaya-upaya menurunkan berat badan melalui pengaturan diit dan exercise.
Obat-obat hipertensi
statin (pengubah profil lipid) dan
obat anti-diabetes dapat digunakan sesuai indikasi
Saat ini beberapa ahli menganggap disfungsi ereksi atau dikenal dengan impoten sebagai suatu penanda yang efektif bagi seseorang yang berusia >40tahun akan adanya kecenderungan untuk menderita sindroma metabolik atau resiko penyakit kardiovaskular lainnya.

Komplikasi
Terdapat 2 teori yang mendasari komplikasi pada penderita DM:
Teori sorbitol
Hiperglikemia akan menyebabkan penumpukan kadar glukosa pada sel dan jaringan tertentu yang dapat mentransport glukosa tanpa memerlukan insulin. Glukosa yang berlebihan ini tidak termetabolisasi habis secara nomal melalui glikolisis, tetapi sebagian dengan perantara enzim aldose reduktase akan diubah menjadi sorbitol. Sorbitol akan tertupuk dan akan menjadi kerusakan dan perubahan fungsi pada tiap sel /jaringan
Teori glikosilasi
Akibat hiperglikemia akan terjadi glikosilasi pada semua protein, terutama yang mengandung lisin. Terjadinya proses glikosilasi pada protein membran basal dapat menjelaskan semua kejadian komplikasi DM baik mikro maupun makrovaskuler
Komplikasi :

Ketoasidosis
Atherosclerosis
Heart attack
koma hipoglikemia
neuropati diabetik
peripheral artery disease

DAFTAR PUSTAKA

Kamus Kedokteran Dorland. Dorland, W.A. Newman. 2002. ed : Hartanto, Huriawati, dkk. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Patofisiologi Konsep Klinis Proses Proses Penyakit. A. Price, Sylvia ,M. Wilson, Lorraine. 2006ed : Hartanto, Huriawati, dkk. Jakarta : Penerbit Buku KedokteranEGC
Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 11 (terjemahan). Guyton., Hall.2008. Jakarta: EGC
Farmakologi. Katzung. Jakarta: EGC
Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi IV Editor Aru W. Sudoyo, dkk. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 2006, Jakarta
Kapita Selekta Kedokteran Edisi III vol. 1Mansjoer, arif. 2001.. Jakarta : Media Aesculapius.

Gout Arthritis

LAPORAN TUTORIAL
BLOK VII












disusun oleh :

KELOMPOK L2

Firdaus Try Adiputra 04091001001
Selly Octavia Zainuddin 04091001003
Enggar Sari Kesuma W. 04091001013
Dessy Ratnasari 04091001018
Ayu Farah Soraya 04091001026
Rahmah Ramadhani Bara 04091001037
Erinnah Yunvina P. 04091001062
Wenny Oktalisa 04091001091
Chandra Hartono 04091001116
Marison Julistian 04091001118
Ekta Margaredta 04091001124

Tutor : dr. Ramli Bachsin, Sp.F

PENDIDIKAN DOKTER UMUM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SRIWIJAYA
2010

KATA PENGANTAR


Puji syukur kehadirat Allah SWT karena atas ridho dan karunia-Nya laporan tugas tutorial skenario 2 Blok VII ini dapat terselesaikan dengan baik.
Laporan ini betujuan untuk memenuhi tugas tutorial yang merupakan bagian dari sistem pembelajaran KBK di Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya.
Tim penyusun tak lupa mengucapkan terima kasih kepada dr. Ramli Bachsin selaku tutor kelompok 2 yang telah memberikan trigger/stimulus serta membimbing kami semua dalam pelaksanaan tutorial serta semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan laporan tugas tutorial ini.
Peribahasa menyatakan bahwa tak ada gading yang tak retak. Oleh karena itu, saran dan kritik pembaca akan sangat bermanfaat bagi revisi yang senantiasa akan tim penyusun lakukan.


Tim Penyusun















Skenario B
Mr. X, came to your practice room with chief complains of pain, swelling, rash, and inflamation on digiti I of pedis sinistra since 2 days ago. Since 2 years ago, patient always complain about swelling up and down on knee and digiti I of pedis, especially if he was eat some peanut. History of hiperuricemia since 4 years ago.
From physical examination is found swelling, rash, and inflamation (podagra) (+) on digiti I pedis sinistra. His body weight 80 kilograms and body height 163 centimetres.
From laboratory feature: ureum 34 mg/dL, creatinine 1,0 mg/dL, uric acid 11.1 mg/dL, urine uric is 240 mg/24 hours.

I. Klarifikasi Istilah
1. Pain : nyeri.
2. Swelling : bengkak.
3. Rash : kemerahan.
4. Inflammation : peradangan; respon jaringan protektif terhadap cedera/kerusakan jaringan yang ditandai oleh: kalor, rubor, dolor, tumor, dan fungsio laessa.
5. Digiti I of pedis sinistra : jempol kaki kiri.
6. Hiperuricemia : kelebihan asam urat dalam darah.
7. Podagra : nyeri akibat kristal asam urat pada sendi ibu jari kaki.
8. Ureum : urea; hasil akhir metabolisme protein, berasal dari asam amino yang telah dipindah amonianya di dalam hati yang diekskresikan melalui ginjal.
9. Creatinin : bentuk anhidrida kreatin, hasil akhir metabolisme fosfokreatin; produk sampingan dari hasil pemecahan fosfokreatin (kreatin) di otot yang dibuang melalui ginjal.
10. Uric acid : asam urat; hasil akhir metabolisme purin pada primata yang tidak larut dalam air. Diukur dalam darah.
11. Urine acid : asam urat yang terdapat pada urin.

II. Identifikasi Masalah
1. Tuan X mengeluh nyeri, bengkak, kemerahan, dan mengalami inflamasi pada jari jempol kaki kirinya sejak dua hari yang lalu.
2. Sejak dua tahun yang lalu, Tuan X selalu mengeluh bengkak yang hilang-timbul pada lutut dan jempol kaki kirinya, terutama setelah ia memakan kacang tanah.
3. Tuan X menderita hiperuricemia sejak empat tahun yang lalu.
4. Pada pemeriksaan fisik ditemukan:
- pembengkakan, kemerahan, dan inflamasi (podagra) pada jempol kaki kiri,
- berat badan: 80 kg,
- tinggi badan: 163 cm.
5. Berdasarkan hasil pemeriksaan laboratorium, kadar:
- ureum: 34 mg/dL,
- creatinin: 1,0 mg/dL,
- uric acid: 11,1 mg/dL,
- urine uric: 240 mg/24 hours.

III. Analisis Masalah
1. a. Bagaimana anatomi ekstremitas inferior sinistra? sintesis
b. Bagaimana patofisiologi nyeri? sintesis
c. Bagaimana patofisiologi inflamasi? sintesis
(termasuk didalamnya bengkak dan kemerahan)
d. Mengapa gejala tersebut terjadi terbatas pada bagian ekstremitas
inferior?
Terdapat peranan beberapa hal sehingga serangan gout akut cenderung terjadi pada bagian ekstremitas inferior. Semua faktor tersebut menjurus kepada meningkatnya kristalisasi MSU pada sendi-sendi ekstremitas inferior.
(1) temperatur. Menurunnya kelarutan sodium urat pada temperatur lebih rendah pada sendi perifer. Sendi inferior cenderung lebih “dingin” ketimbang sendi-sendi superior.
(2) pH. Efek ion sejenis mengurangi kelarutan MSU (Monosodium Urat). Pengkristalan cenderung terjadi pada regio dengan pH rendah (asam).
(3) gravitasi. Gaya tarik bumi mengakibatkan akumulasi asam urat pada ekstremitas inferior yang meningkatkan konsentrasi MSU pada daerah tersebut.
(4) tekanan (trauma). Regio dorsum pedis merupakan wilayah yang sering mengalami trauma ringan dan berulang-ulang, misalnya tertekan sepatu. Trauma pada persendian memicu cairan uric masuk ke sinovial.
Adapun sendi yang terserang adalah pada jempol kaki – bukan pada sendi keempat jari lainnya – disebabkan diameter vaskularisasi pada jempol lebih besar ketimbang pada jari-jari kaki lainnya.

2. a. Bagaimana hubungan konsumsi kacang tanah dan gejala serta
tanda yang dialami Tuan X?
Konsumsi kacang tanah mengakibatkan respon inflamasi (berupa tanda dan gejala yang dialami Tuan X).
Kacang tanah mengandung nukleoprotein yang tinggi. Nukleoprotein dalam traktus digestivus terhidrolisis menjadi protein, asam posfat, pentosa, basa purin, atau basa pirimidin. Basa purin akan dimetabolisme tubuh menghasilkan zat akhir berupa asam urat (uric acid). Pengendapan uric acid dalam sendi mengakibatkan respon inflamasi berupa tanda dan gejala yang dialami Tuan X.
b. Mengapa bengkaknya hilang-timbul?
Terkait dengan kebiasaan Tuan X mengonsumsi kacang (makanan tinggi purin) dalam sekali waktu, MSU yang terbentuk hasil metabolisme purin pun hanya terbentuk sekali waktu. Saat terpajan MSU-lah terjadi respon inflamasi yang salah satu manifestasinya berupa bengkak.

3. a. Bagaimana patofisiologi hiperuricemia?
(1) uric acid overproduction
(2) uric acid undersecretion
b. Apa dampak dari hiperuricemia?
(1) Radang sendi akibat asam urat (gout arthritis). Sifat kimia asam urat cenderung berkumpul di cairan sendi ataupun jaringan ikat longgar
(2) Komplikasi hiperuricemia pada ginjal. Berupa batu ginjal, gangguan ginjal akut, dan kronis akibat asam urat.
(3) Sindrom Lesch-Nyhan
(4) Penyakit Von Gierke

4. Bagaimana hubungan berat badan berlebih dan penyakit yang diderita Tuan X?

Kesimpulan: Tuan A obesitas.
(1) Berat badan berlebih diakibatkan pola makan yang tak seimbang, terkhusus pada konsumsi nukleoprotein yang berlebihan.
(2) Timbunan lemak dapat dimetabolisme menjadi badan keton. Badan keton menghambat eksresi asam urat melalui ginjal.
Kedua hal di atas merujuk kepada hiperuricemia yang berdampak penumpukan MSU pada sendi. Kelebihan berat badan merupakan faktor resiko baik hiperuricemia.
5. Bagaimana interpretasi dari hasil pemeriksaan laboratorium Tuan X?
Variabel diukur Nilai normal Tuan X Indikasi
Ureum 10-50 mg/dL 34 mg/dL Uremia
Creatinin 0,6-1,3 mg/dL 1,0 mg/dL -
Uric acid 3,5 – 8,0 mg/dL 11,1 mg/dL Hiperuricemia
Urine uric 250-750 mg/24 jam 240 mg/24 jam Undersecretion

6. a. Apa differential diagnosis pada kasus Tuan X?
(1) Rheumatoid arthritis
(2) Osteoarthritis
(3) Pseudogout (CPPD)
(4) Septic arthritis
(5) Psoriasis arthritis
(6) Palithromic rheumatoid
b. Apa working diagnosis pada kasus Tuan X? Gout Arthritis.
(1) Cara menegakkan diagnosis.
sintesis
(2) Etiologi
Reaksi inflamasi jaringan terhadap pembentukan kristal monosodium urat monohidrat. Kelainan ini berhubungan dengan gangguan kinetik asam urat yaitu hiperuricemia.
(3) Tipe-tipe penyakit
(a) Gout primer. Merupakan akibat langsung pembentukan asam urat tubuh yang berlebihan atau akibat penurunan ekskresi asam urat.
(b) Gout sekunder. Pembentukan asam urat yang berlebihan atau ekskresi asam urat yang berlebihan akibat proses penyakit lain atau pemakaian obat-obat tertentu.
(4) Perjalanan penyakit Tuan X
(a) Stadium 1: hiperuricemia asimtomatik. Dimulai 4 tahun yang lalu saat Tuan X didiagnosis menderita hiperuricemia.
(b) Stadium 2: arthritis gout akut. Dimulai 2 tahun yang lalu sejak Tuan X mengeluh bengkak yang hilang-timbul.
(c) Stadium 3: stadium interkritikal. Stadium yang diderita Tuan X saat ini yang ditandai oleh tanda-tanda inflamasi.
(d) Stadium 4: stadium gout kronik. Timbulnya tofi.
(5) Faktor resiko
Obesitas dan kerusakan ginjal.
(6) Epidemiologi
(a) Jenis kelamin. Pria lebih rentan ketimbang wanita. Pada perempuan kadar urat tidak meningkat sampai setelah menopause karena estrogen meningkatkan sekresi asam urat melalui ginjal.
(b) Berat badan. Orang dengan kondisi kelebihan berat badan rentan mengalami gout arthritis karena metabolisme asam lemak sebagai inhibitor ekskresi asam urat atau konsumsi purin yang berlebihan.
(c) Prevalensi. Berdasarkan penelitian, didapatkan data semakin tinggi kadar asam urat dalam serum maka prevalensi terpajan gout akan semakin tinggi
(7) Patofisiologi
sintesis
(8) Patogenesis
sintesis
(9) Manifestasi klinis
Meliputi tanda-tanda inflamasi akut, yaitu: calor, rubor, dolor, tumor; dan hiperuricemia
(10) Tatalaksana dan pengobatan
(a)Eedukasi
(b)Terapi nonmedikamentosa: diet purin, tirah baring, diet alkohol, istirahat sendi.
(c)Terapi medikamentosa: NSAIDs, Colchicine, steroid, Inhibitor xantin oksidase (allopurinol), urikosurik, dan lain-lain.
(11) Komplikasi
(a) Tofi
(b)Kecacatan
(c) Nefropati urat
(d) Nefropati asam urat
(e) Nefrolitiasis.
(12) Prognosis
Bonam, dengan terapi yang adekuat.
c. Apa kompetensi dokter umum dalam kasus Tuan X?
Kompetensi 3a, meliputi:
(a) Mampu menegakkan diagnosis berdasarkan pemeriksaan fisik dan hasil pemeriksaan penunjang,
(b) mampu merujuk ke spesialis yang tepat dan menindaklanjuti sesudahnya,
(c) mampu mengambil keputusan terapi pendahuluan pada kasus
bukan gawat darurat.


IV. Hipotesis:
“Tuan X, menderita gout arthritis tahap intercritical karena mengalami underexcretion hiperuricemia”


V. Kerangka Konsep



































VI. Learning Issues


Pokok bahasan What I know What I don’t know What I have to prove How will I learn
Anatomi ekstremitas inferior Sendi-sendi Persarafan, vascularisasi dan detil anatomi Gout menyerang sendi Textbook
internet
Metabolisme Purin Pengertian Anabolisme dan Katabolisme Purin Metabolisme purin berlebihan mengakibatkan MSU Textbook
internet
Gout Arthritis Pengertian WD, DD, penjelasan penyakit, KDU Tn X menderita Gout Arthritis Textbook
internet
Inflamasi Pengertian Mekanisme inflamasi akut Gout Arthritis meliputi inflamasi Textbook
internet
Hasil lab Pengertian Interpretasi kadar dan manifestasinya terhadap tubuh Hiperuricemia dan uremia Textbook
Internet

VII. Sintesis

1. Anatomi Ekstremitas Inferior Sinistra
Pada kasus Tuan X keluhan terbatas pada lutut dan sendi pada jempol kaki kiri. Oleh karena itu pada sintesis ini akan lebih jauh dipaparkan mengenai anatomi persendian, khususnya articulatio genue, articulatio metatarsophalangeae, dan articulatio interphalangeae.

a. Pendahuluan
Sendi adalah suatu hubungan antara dua buah tulang atau lebih yang dihubungkan melalui pembungkus jaringan ikat pada bagian luar dan pada bagian dalam terdapat rongga sendi dengan permukaan tulang yang dilapisi oleh tulang rawan. Fungsi dari sendi secara umum adalah untuk melakukan gerakan pada tubuh.

(1) Komponen Penunjang
Beberapa komponen penunjang sendi, antara lain:
(a) Kapsula sendi adalah lapisan berserabut yang melapisi sendi. Di bagian dalamnya terdapat rongga.
(b) Ligamen (ligamentum) adalah jaringan pengikat yang mengikat luar ujung tulang yang saling membentuk persendian. Ligamentum juga berfungsi mencegah dislokasi.
(c) Tulang rawan hialin (kartilago hialin) adalah jaringan tulang rawan yang menutupi kedua ujung tulang. Berguna untuk menjaga benturan.
(d) Cairan sinovial adalah cairan pelumas pada kapsula sendi.


(2) Tipe-Tipe Persendian
Ada berbagai macam tipe persendian:
(a) Sinartrosis. Sinartrosis adalah persendian yang tidak memperbolehkan pergerakan. Dapat dibedakan menjadi dua:
(i) Sinartrosis sinfibrosis. Sinartrosis yang tulangnya dihubungkan jaringan ikat fibrosa. Contoh: persendian tulang tengkorak.
(ii) Sinartrosis sinkondrosis. Sinartrosis yang dihubungkan oleh tulang rawan. Contoh: hubungan antarsegmen pada tulang belakang.

(b) Diartrosis. Diartrosis adalah persendian yang memung-kinkan terjadinya gerakan. Diartrosis dapat dikelempokkan menjadi:
(i) Sendi peluru. Persendian yang memungkinkan pergerakan ke segala arah. Contoh: hubungan tulang lengan atas dengan tulang belikat.
(ii) Sendi pelana. Persendian yang memungkinkan beberapa gerakan rotasi, namun tidak ke segala arah. Contoh: hubungan tulang telapak tangan dan jari tangan.
(iii) Sendi putar. Persendian yang memungkinkan gerakan berputar (rotasi). Contoh: hubungan tulang tengkorak dengan tulang belakang I (atlas).
(iv) Sendi luncur. Persendian yang memungkinkan gerak rotasi pada satu bidang datar. Contoh: hubungan tulang pergerlangan kaki.
(v) Sendi engsel. Persendian yang memungkinkan gerakan satu arah. Contoh: sendi siku antara tulang lengan atas dan tulang hasta.

(c) Amfiartosis. Persendian yang dihubungkan oleh jaringan tulang rawan sehingga memungkinkan terjadinya sedikit gerakan.
(i) Sindesmosis. Tulang dihubungkan oleh jaringan ikat serabut dan ligamen. Contoh: persendian antara fibula dan tibia.
(ii) Simfisis. Tulang dihubungkan oleh jaringan tulang rawan yang berbentuk seperi cakram. Contoh: hubungan antara ruas-ruas tulang belakang.

b. Sendi Lutut (Articulatio Genu)

Sendi lutut merupakan bagian dari extremitas inferior yang merupakan sendi terbesar dalam tubuh manusia. Sendi lutut menghubungkan tungkai atas (paha) dengan tungkai bawah. Fungsi dari sendi lutut ini adalah untuk mengatur pergerakan dari kaki. Dan untuk menggerakkan kaki ini juga diperlukan antara lain :
(1) Otot- otot yang membantu menggerakkan sendi,
(2) Capsul sendi yang berfungsi untuk melindungi bagian tulang yang bersendi supaya jangan lepas bila bergerak,
(3) Adanya permukaan tulang yang dengan bentuk tertentu yang mengatur luasnya gerakan.
(4) Adanya cairan dalam rongga sendi yang berfungsi untuk mengurangi gesekan antara tulang pada permukaan sendi.
(5) Ligamentum-ligamentum yang ada di sekitar sendi lutut yang merupakan penghubung kedua buah tulang yang bersendi sehingga tulang menjadi kuat untuk melakukan gerakan-gerakan tubuh.

Sendi lutut ini termasuk dalam jenis sendi engsel. Gerakan yang dapat dilakukan oleh sendi ini yaitu gerakan fleksi, ekstensi dan sedikit rotatio. Jika terjadi gerakan yang melebihi kapasitas sendi maka akan dapat menimbulkan cedera yang antara lain terjadi robekan pada capsul dan ligamentum di sekitar sendi.
Secara umum sendi lutut termasuk kedalam golongan sendi engsel, tetapi sebenarnya terdiri dari tiga bagian sendi yang kompleks yaitu :
(1) condyloid articulatio diantara dua femoral condylus dan meniscus dan berhubungan dengan condylus tibiae.
(2) satu articulatio jenis partial arthrodial diantara permukaan dorsal dari patella dan femur.

Pada bagian atas sendi lutut terdapat condylus femoris yang berbentuk bulat, pada bagian bawah terdapat condylus tibiae dan cartilago semilunaris. Pada bagian bawah terdapat articulatio antara ujung bawah femur dengan patella.
Fascies articularis femoris, tibiae dan patella diliputi oleh cartilago hyaline. Fascies articularis condylus medialis dan lateralis tibiae di klinik sering disebut sebagai plateau tibialis medialis dan lateralis.
3. Jenis Sendi Pada Lutut
Persendian pada sendi lutut termasuk dalam jenis sendi synovial (synovial joint), yaitu sendi yang mempunyai cairan sinovial yang berfungsi untuk membantu pergerakan antara dua buah tulang yang bersendi agar lebih leluasa. Secara anatomis persendian ini lebih kompleks daripada jenis sendi fibrous dan sendi cartilaginosa.
Permukaan tulang yang bersendi pada synovial joint ini ditutupi oleh lapisan hyaline cartilage yang tipis yang disebut articular cartilage, yang merupakan bantalan pada persambungan tulang. Pada daerah ini terdapat rongga yang dikelilingi oleh kapsul sendi. Dalam hal ini kapsul sendi merupakan pengikat kedua tulang yang bersendi agar tulang tetap berada pada tempatnya pada waktu terjadi gerakan.

Kapsul sendi ini terdiri dari 2 lapisan :
1) Lapisan luar
Disebut juga fibrous capsul, terdiri dari jaringan connective yang kuat yang tidak teratur dan akan berlanjut menjadi lapisan fibrous dari periosteum yang menutupi bagian tulang. Dan sebagian lagi akan menebal dan membentuk ligamentum.
2) Lapisan dalam
Disebut juga synovial membran, bagian dalam membatasi cavum sendi dan bagian luar merupakan bagian dari articular cartilage. Membran ini tipis dan terdiri dari kumpulan jaringan connective. Membran ini menghasilkan cairan synovial yang terdiri dari serum darah dan cairan sekresi dari sel synovial. Cairan synovial ini merupakan campuran yang kompleks dari polisakarida protein , lemak dan sel sel lainnya. Polisakarida ini mengandung hyaluronic acid yang merupakan penentu kualitas dari cairan synovial dan berfungsi sebagai pelumas dari permukaan sendi sehingga sendi mudah digerakkan.
Terdapat dua condylus yang menutupi bagian ujung bawah sendi pada femur dan dua tibial condylus yang menutupi meniscus untuk stabilitas artikulasi femorotibial. Patella yang merupakan jenis tulang sesamoid terletak pada segmen inferior dari tendon quadriceps femoris, bersendi dengan femur, dimana patella ini terletak diantara dua condylus femoralis pada permukaan anteroinferior.
Menurut arah gerakannya sendi lutut termasuk dalam sendi engsel (mono axial joints) yaitu sendi yang mempunyai arah gerakan pada satu sumbu. Sendi lutut ini terdiri dari bentuk conveks silinder pada tulang yang satu yang digunakan untuk berhubungan dengan bentuk yang concave pada tulang lainnya.
4. Komponen Penyusun Sendi Lutut

a. Ligamentum pada sendi lutut
Terbagi menjadi ligamentum extracapsular dan ligamentum inracapsular.
(1) Ligamentum Extracapsular
(a) Ligamentum Patellae. Melekat (diatas) pada tepi bawah patella dan pada bagian bawah melekat pada tuberositas tibiae. Ligamentum patellae ini sebenarnya merupakan lanjutan dari bagian pusat tendon bersama m. quadriceps femoris. Dipisahkan dari membran synovial sendi oleh bantalan lemak intra patella dan dipisahkan dari tibia oleh sebuah bursa yang kecil. Bursa infra patellaris superficialis memisahkan ligamentum ini dari kulit.
(b) Ligamentum Collaterale Fibulare. Ligamentum ini menye-rupai tali dan melekat di bagian atas pada condylus lateralis dan dibagian bawah melekat pada capitulum fibulae. Ligamentum ini dipisahkan dari capsul sendi melalui jaringan lemak dan tendon m. popliteus. Dan juga dipisahkan dari meniscus lateralis melalui bursa m. poplitei.
(c) Ligamentum Collaterale Tibiae. Ligamentum ini berbentuk seperti pita pipih yang melebar dan melekat dibagian atas pada condylus medialis femoris dan pada bagian bawah melekat pada margo infraglenoidalis tibiae. Ligamentum ini menembus dinding capsul sendi dan sebagian melekat pada meniscus medialis. Di bagian bawah pada margo infraglenoidalis, ligamentum ini menutupi tendon m. semimembranosus dan a. inferior medialis genu .
(d) Ligamentum Popliteum Obliquum. Merupakan ligamentum yang kuat, terletak pada bagian posterior dari sendi lutut, letaknya membentang secara oblique ke medial dan bawah. Sebagian dari ligamentum ini berjalan menurun pada dinding capsul dan fascia m. popliteus dan sebagian lagi membelok ke atas menutupi tendon m. semimembranosus.
(e) Ligamentum Transversum Genu. Ligamentum ini terletak membentang paling depan pada dua meniscus, terdiri dari jaringan connective, kadang- kadang ligamentum ini tertinggal dalam perkembangannya, sehingga sering tidak dijumpai pada sebagian orang.
(2) Ligamentum Intracapsular
Ligamentum cruciata adalah dua ligamentum intracapsular yang sangat kuat, saling menyilang didalam rongga sendi. Ligamentum ini terdiri dari dua bagian yaitu posterior dan anterior sesuai dengan perlekatannya pada tibiae. Ligamentum ini penting karena merupakan pengikat utama antara femur dan tibiae.
a) Ligamentum Cruciata Anterior
Ligamentum ini melekat pada area intercondylaris anterior tibiae dan berjalan kearah atas, kebelakang dan lateral untuk melekat pada bagian posterior permukaan medial condylus lateralis femoris. Ligamentum ini akan mengendur bila lutut ditekuk dan akan menegang bila lutut diluruskan sempurna. Ligamentum cruciatum anterior berfungsi untuk mencegah femur bergeser ke posterior terhadap tibiae. Bila sendi lutut berada dalam keadaan fleksi ligamentum cruciatum anterior akan mencegah tibiae tertarik ke posterior.
b) Ligamentum Cruciatum Posterior
Ligamentum cruciatum posterior melekat pada area intercondylaris posterior dan berjalan kearah atas, depan dan medial, untuk dilekatkan pada bagian anterior permukaan lateral condylus medialis femoris. Serat-serat anterior akan mengendur bila lutut sedang ekstensi, namun akan menjadi tegang bila sendi lutut dalam keadaan fleksi. Serat-serat posterior akan menjadi tegang dalam keadaan ekstensi. Ligamentum cruciatum posterior berfungsi untuk mencegah femur ke anterior terhadap tibiae. Bila sendi lutut dalam keadaan fleksi, ligamentum cruciatum posterior akan mencegah tibiae tertarik ke posterior.
b. Cartilago semilunaris (Meniscus)
Cartilago semilunaris adalah lamella fibrocartilago berbentuk “C”, yang pada potongan melintang berbentuk segitiga, seperti terlihat pada gambar di bawah.. Batas perifernya tebal dan cembung, melekat pada bursa. Batas dalamnya cekung dan membentuk tepian bebas . Permukaan atasnya cekung dan berhubungan langsung dengan condylus femoris.

Fungsi meniscus ini adalah memperdalam fascies articularis condylus tibialis untuk menerima condylus femoris yang cekung.

a) Cartilago Semilunaris Medialis
Bentuknya hampir semi sirkular dan bagian belakang jauh lebih lebar daripada bagian depannya. Cornu anterior melekat pada area intercondylaris anterior tibiae dan berhubungan dengan cartilago semilunaris lateralis melalui beberapa serat yang disebut ligamentum transversum. Cornu posterior melekat pada area intercondylaris posterior tibiae. Batas bagian perifernya melekat pada simpai dan ligamentum collaterale sendi. Dan karena perlekatan inilah cartilago semilunaris relatif tetap.
b) Cartilago Semilunaris Lateralis
Bentuknya hampir sirkular dan melebar secara merata. Cornu anterior melekat pada area intercondylaris anterior, tepat di depan eminentia intercondylaris.
Cornu posterior melekat pada area intercondylaris posterior, tepat di belakang eminentia intercondylaris. Seberkas jaringan fibrosa biasanya keluar dari cornu posterior dan mengikuti ligamentum cruciatum posterior ke condylus medialis femoris.
Batas perifer cartilago dipisahkan dari ligamentum collaterale laterale oleh tendon m. popliteus, sebagian kecil dari tendon melekat pada cartilago ini. Akibat susunan yang demikian ini cartilago semilunaris lateralis kurang terfiksasi pada tempatnya bila di bandingkan dengan cartilago semilunaris medialis.

c. Capsule articularis
Capsula articularis terletak pada permukaan posterior dari tendon m. quadriceps femoris dan didepan menutupi patella menuju permukan anterior dari femur diatas tubrositas sendi. Kemudian capsula ini berlanjut sebagai loose membran yang dipisahkan oleh jaringan lemak yang tebal dari ligamentum patellae dan dari bagian tengah dari retinacula patellae menuju bagian atas tepi dari dua meniscus dan ke bawah melekat pada ligamentum cruciatum anterior.
Selanjutnya capsula articularis ini menutupi kedua ligamentun cruciatum pada sendi lutut sebagai suatu lembaran dan melintasi tepi posterior ligamentum cruciatum posterior. Dari tepi medial dan lateral dari fascies articularis membentuk dua tonjolan , lipatan synovial, plica alares yang terkumpul pada bagian bawah. Kesemuanya hal ini membentuk suatu synovial villi.
Plica synovialis patellaris, membentang pada bagian belakang yang mengarah pada bidang sagital menuju cavum sendi dan melekat pada bagian paling bawah dari tepi fossa intercondyloidea femoris. Plica ini merupakan lipatan sagital yang lebar pada synovial membran.
Lipatan ini membagi cavum sendi menjadi dua bagian, berhubungan dengan dua pasang condylus femoris dan tibiae.
Lipatan capsul sendi pada bagian samping berjalan dekat pinggir tulang rawan. Sehingga regio epicondylus tetap bebas. Kapsul sendi kemudian menutupi permukaan cartilago, dan bagian permukaan anterior dari femur tidak ditutupi oleh cartilago.
Pada tibia capsul sendi ini melekat mengelilingi margo infraglenoidalis, sedikit bagian bawah dari permukaan cartilago, selanjutnya berjalan kebawah tepi dari masing-masing meniscus.

d. Bursa pada sendi
Bursa sendi merupakan suatu tube seperti kantong yang terletak di bagian bawah dan belakang pada sisi lateral didepan dan bawah tendon origo m. popliteus. Bursa ini membuka kearah sendi melalui celah yang sempit diatas meniscus lateralis dan tendon m. popliteus.
Banyak bursa berhubungan sendi lutut. Empat terdapat di depan, dan enam terdapat di belakang sendi. Bursa ini terdapat pada tempat terjadinya gesekan di antara tulang dengan kulit, otot, atau tendon.
(1) Bursa Anterior
(a) Bursa Supra Patellaris. Terletak di bawah m. quadriceps femoris dan berhubungan erat dengan rongga sendi.
(b) Bursa Prepatellaris. Terletak pada jaringan subcutan diantara kulit dan bagian depan belahan bawah patella dan bagian atas ligamentum patellae.
(c) Bursa Infrapatellaris Superficialis. Terletak pada jaringan subkutan diantara kulit dan bagian depan belahan bawah ligamentum patellae.
(d) Bursa Infapatellaris Profunda. Terletak di antara permukaan posterior dari ligamentum patellae dan permukaan anterior tibiae. Bursa ini terpisah dari cavum sendi melalui jaringan lemak dan hubungan antara keduanya ini jarang terjadi.

(2) Bursa Posterior
(a) Recessus Subpopliteus. Ditemukan sehubungan dengan tendon m. popliteus dan berhubungan dengan rongga sendi.
(b) Bursa M. Semimembranosus. Ditemukan sehubungan dengan insertio m. semimembranosus dan sering berhubungan dengan rongga sendi.
Empat bursa lainnya ditemukan sehubungan dengan: (a) tendon insertio m. biceps femoris; (b) tendon m. sartorius , m. gracilis dan m. semitendinosus sewaktu berjalan ke insertionya pada tibia; (c) di bawah caput lateral origo m. Gastrocnemius; (d) di bawah caput medial origo m. gastrocnemius

e. Inervasi Sendi Lutut
Persarafan pada sendi lutut adalah melalui cabang-cabang dari nervus yang yang mensarafi otot-otot di sekitar sendi dan befungsi untuk mengatur pergerakan pada sendi lutut.
Sehingga sendi lutut disarafi oleh : (1) N. Femoralis; (2) N. Obturatorius; (3) N. Peroneus communis; dan (4) N. Tibialis.
f. Suplai darah
Suplai darah pada sendi lutut berasal dari anastomose pembuluh darah disekitar sendi ini. Dimana sendi lutut menerima darah dari descending genicular arteri femoralis, cabang-cabang genicular arteri popliteal dan cabang descending arteri circumflexia femoralis dan cabang ascending arteri tibialis anterior.
Aliran vena pada sendi lutut mengikuti perjalanan arteri untuk kemudian akan memasuki vena femoralis.

h. Sistem Lymph
System limfe pada sendi lutut terutama terdapat pada perbatasan fascia subcutaneous. Kemudian selanjutnya akan bergabung dengan lymph node sub inguinal superficialis.
Sebagian lagi aliran lymph ini akan memasuki lymph node popliteal, dimana aliran lymph berjalan sepanjang vena femoralis menuju deep inguinal lymph node.

i. Pergerakan Sendi Lutut
Pergerakan sendi lutut meliputi fleksi, ekstensi, dan rotasi.
(1) flexi:
Tungkai atas dan bawah digerakkan oleh: (a) m. biceps femoris, (b) m. semitendinosus, (c) m. semimembranosus, (d) m. gracilis, (e) m. Sartorius, (f) m. popliteus.
(2) ektensi:
m. quadriceps femoris dihambat oleh tegangnya seluruh ligamentum –ligamentum utama sendi.
(3) rotasi:
rotasi medial: m. sartorius, m. gracilis, m. Semitendinosus,
rotasi lateral: m. biceps femoris.


5. Aspek Histologis Sendi Lutut

Pada sendi sinovial, tulang yang saling berhubungan dilapisi oleh rawan sendi. Rawan sendi (avaskular dan tak memiliki saraf) berfungsi sebagai bantalan dan dibentuk oleh kondrosit (bertugas mensintesis dan memelihara matriks) dan matriks rawan sendi (terutama air, proteoglikan dan kolagen).
Membran sinovial, jaringan avaskular yang melapisi permukaan dalam kapsul sendi, tersusun 1 – 3 lapis sel sinovial (sinoviosit) A & B. Sinoviosit A yakni makrofag melepaskan debris sel ke dlm rongga sendi sementara sinoviosit B (fibroblas) berfungsi mensintesis dan mensekresi hialuronat yang berperan dalam lubrikasi.
Komponen cairan sendi mirip ultrafiltrat plasma. Pada umumnya kadar molekul dan ion kecil dalam cairan sendi sama dengan plasma, tetapi kadar proteinnya lebih rendah.
Ligamen dan kapsul sendi tersusun oleh serat kolagen, elastin dan proteoglikan.

6. Sendi Pergelangan Kaki dan Jari Kaki (Articulatio Metatarsopha-langeae dan Interphalangeae
Articulatio metatarsophalangeae dan interphalangea mirip dengan yang terdapat pada tangan. Ligamentum transversum profunda menghubungkan kelima jari kaki.
Gerakan Abduksi dan adduksi jari-jari yang dilakukan oleh mm. interoseii hanya sedikit dan berlangsung dari garis tengah jari kedua dan bukan jari ketiga seperti tangan.




2. METABOLISME PURIN

























a. Pendahuluan
Sebagaimana telah digambarkan dalam skema, purin merupakan komponen penyusun dari senyawa nukleoprotein. Hasil hidrolisis nukleoprotein dalam traktus digestivus menghasilkan senyawa-senyawa berupa protein, asam posfat, pentosa, dan basa purin atau pirimidin.
Basa purin dan pirimidin merupakan komponen utama DNA, RNA, dan koenzim (NAD, NADP, ATP, UDPG). Derivat purin berupa Adenin, Guanin, Hipoxantin, dan Xantin, sementara derivat pirimidin adalah Sitosin, Timin, dan Urasil. Sumber makanan di alam umumnya terdapat dalam bentuk nukleoprotein (untuk protein) untuk selanjutnya dikatabolisme dalam tubuh.
Nukleoprotein dipecah enzim proteolitik menjadi protein dan asam nukleat. Selanjutnya oleh enzim ribonuklease, deoksiribonuklease dan polinukleotidase, asam nukleat dipecah menjadi Mononukleotida. Nukleotida dihidrolisis oleh enzim nukleotidase dan fosfatase menjadi Nukleosida dan asam sulfat. Nukleosida mengalami fosforilasi usus menjadi basa purin atau pirimidin. Hasil oksidasi purin menghasilkan asam urat. Rincian reaksi sintesis asam urat akan dibahas lebih lanjut pada subsubbab Katabolisme Purin.

b. Biosintesis Nukleotida Purin
Nukleotida purin dan pirimidin disintesis in vivo dengan kecepatan yang konsisten dengan kebutuhan fisiologis. Mekanisme intrasel mendeteksi dan meregulasi besarnya jumlah kompartemen nukleotida trifosfat (NTP), yang meningkat selama masa pertumbuhan atau regenerasi jaringan ketika sel-sel membelah dengan cepat.
Ada tiga proses yang berperan dalam biosintesis nukleotida purin. Ketiga proses tersebut, diurutkan mulai dari yang paling penting, yaitu: (1) sintesis dari zat antara amfibolik (sintesis de novo), (2) fosforibosilasi purin, dan (3) fosforilasi nukleosida purin.
Lebih rinci mengenai biosintesa purin tidak akan dibahas dalam laporan ini mengingat relevansi terhadap kasus terbatas kepada reaksi katabolisme. Namun, berikut dicantumkan beberapa poin penting dalam reaksi biosintesis purin sebagai satu kesatuan subjudul metabolisme purin.

(1) Inosin Monoposfat (IMP) Disintesis dari Zat Antara Amfibolik


(2) “Reaksi Penyelamatan” mengubah purin dan nukleosidanya menjadi mononukleotida

(3) Umpan balik AMP dan GMP meregulasi PRPP Glutamil Amidotransferase

Pu + PR-PP  Pu-RP + Ppi
PuR + ATP  PuR-P + ADP

(4) Umpan-Balik AMP & GDP meregulasi pembentukan AMP & GMP dari IMP





c. Katabolisme Purin
(1) Manusia mengatabolisme purin menjadi asam urat
Manusia mengubah adenosin dan guanosin menjadi asam urat. Adenosin mula-mula diubah menjadi inosin oleh adenosin deaminase. Selain pada primata tingkat tinggi, uratase (uricase) mengubah asam urat menjadi alatoin, suatu produk yang larut-air pada mamalia. Namun, karena manusia tidak memiliki uritase, produk akhir metabolisme purin adalah asam urat.
99% asam urat manusia didapat dari substrat oleh nukleosida purin fosforilase (komponen penting pada purin salvage pathway. 18-20 % dari asam urat yang hilang tidak diekskresi dalam urine akan dipecah jadi CO2 dan amonia diekskresi dalam empedu untuk masuk dalam usus dan dipecah oleh flora usus.
Pertama-tama, adenosin mengalami deaminasi menjadi inosin oleh enzim adenosine deaminase. Lalu terjadi fosforolisis ikatan N-glikosidat inosin dengan guanosin yang dibantu oleh enzim nukleosida purin fosforilase, sehingga terjadi pelepasan senyawa ribosa 1-fosfat dan basa purin. Hipoxantin dan guanine akan membentuk xantin dalam reaksi yang masing-masing dikatalisis oleh enzim xantin oksidase dan guanase. Xantin akan teroksidasi menjadi asam urat dengan bantuan xantin oksidase.
Pada manusia pemecahan asam urat menjadi CO2 dan NH3 tidak tergantung dari flora usus. Na-urat pada manusia akan difiltrasi oleh glomerulus dan direabsorbsi dan sebagian disekresikan pada tubulus proximal loop dari Henle dan direabsorbsi lagi oleh tubulus distalis. Total ekskresi asam urat manusia dalam 24 jam = 400-600 mg

(2) Gout adalah gangguan metabolik katabolisme purin
Berbagai defek genetik pada PRPP sintease bermanisfestasi secara klinis sebagai gout (pirai). Masing-masing defek-misalnya peningkatan Vmax, peningaktan afinitas terhadap ribosa 5-fosfat, atau resistensi terhadap inhibisi umpan balik-menyebabkan produksi dan ekskresi berlebihan berbagai katabolit purin. Ketika kadar asam urat serum melebihi batas kelarutannya, terjadiah kristalisasi natrium urat di jaringan lunak dan sendi sehingga menimbulkan reaksi inflamasi, arthritis gout. Namun, sebagian besar kasus gout mencerminkan gangguan pengaturan asam urat di ginjal.

3. Interpretasi Hasil Laboratorium

Variabel diukur Nilai normal Tuan X Indikasi
Ureum 10-50 mg/dL 34 mg/dL Uremia
Creatinin 0,6-1,3 mg/dL 1,0 mg/dL -
Uric acid 3,5 – 8,0 mg/dL 11,1 mg/dL Hiperuricemia
Urine uric 250-750 mg/24 jam 240 mg/24 jam Undersecretion

Peningkatan ureum dalam darah( uremia) terjadi karena:
a. Faktor prerenal:
1. Shok
2. Penurunan volume darah ke ginjal
3. Perdarahan
4. Dehidrasi
5. Peningkatan katabolisme protein pada hemolisis
6. Luka bakar, demam tinggi dan trauma
b. Faktor renal:
1. Gagal ginjal akut (GGA)
2. Glumerulo nefritis
3. Hipertensi maligna
4. Nekrosis kortek ginjal
5. Obat- obat nefrotoksik
c. Faktor post renal:
1. Obstruksi ureter oleh batu, tumor, dan radang
2. Penyempitan atau penyumbatan uretra oleh karena prostat hipertropi, striktura dll.

4. GOUT ARTHRITIS

a. Pendahuluan
Gout arthritis adalah penyakit di mana terjadi penumpukan asam urat dalam tubuh secara berlebihan, baik akibat produksi yang meningkat, pembuangannya melalui ginjal yang menurun, maupun akibat tingginya asupan makanan kaya purin.
Penyakit asam urat (arthritis gout) termasuk dalam penyakit reumatik. Kelainan ini berhubungan dengan gangguan kinetic asam urat yaitu tingginya kadar asam urat dalam darah (hiperurisemia). Tapi tidak semua serangan nyeri asam urat (artritis gout akut) disertai dengan hiperurisemia. Hal ini terjadi karena pemicu nyeri bukan karena kadarnya yang tinggi tapi fluktuasi kadar asam urat dalam darah.
Asam urat atau uric-acid merupakan hasil akhir nucleic acid atau metabolisme zat purin (salah satu unsur protein) dalam sel tubuh. Asam urat ini dibawa ke ginjal melalui aliran darah untuk dikeluarkan bersama air seni. Ginjal yang sehat akan mengatur kadar asam urat dalam darah agar selalu dalam kadar normal. Namun, asam urat yang berlebihan tidak akan tertampung dan terolah seluruhnya oleh tubuh. Kelebihan itu akhirnya menumpuk pada sendi dan jaringan.

b. Etiologi

Penyebab timbulnya gejala artritis akut adalah reaksi inflamasi jaringan terhadap pembentukan kristal monosium urat monohidrat (MSUMH). Sehingga dari penyebabnya, penyakit ini digolongan sebagai kelainan metabolik. Kelainan ini berhubungan dengan gangguan kinetik asam urat yaitu hiperurisemia. Hiperurisemia pada penyakit ini terjadi karena dua hal:
(1) Pembentukan asam urat yang berlebihan (overproduction).
a. Gout primer metabolik, disebabkan sintesis langsung yang bertambah.
b. Gout sekunder metabolik, disebabkan oleh pembentukan asam urat yang berlebihan karena penyakit lain seperti leukemia, terutama bila diobati dengan sitostatika, psoriasis, polisitemia vera, dan mielofibrosis.
(2) Kurangnya pengeluaran asam urat melalui ginjal (undersecretion).
(a) Gout primer renal, terjadi karena gangguan ekskresi asam urat di tubuli distal ginjal yang sehat, misalnya: hipertensi, hipoglikemia, ketosis, diabetes, dan mengkonsumsi obat tertentu (pirazinamid/obat anti TBC, obat diuretic/ HCT, salisilat).
(b) Gout sekunder renal, disebabkan oleh kerusakan ginjal, misalnya gagal ginjal kronik.
(3) Perombakan dalam usus yang berkurang, namun secara klinis hal ini tidak begitu penting.

c. Faktor Resiko
(1) Genetika. Delapan belas persen penderita gout mempunyai sejarah keluarga dengan hiperurisemia, dan terjadiya gout cenderung meningkat bila kadar asam urat meningkat.
(2) Obesitas. Kebanyakan kasus gout diakibatkan oleh karena berat badan berlebih, terutama bila BMI >25. Mengurangi berat badan akan mengurangi risiko terjadinya gout.
(3) Hipertensi. Studi di Inggris meneliti insidensi gout pada laki-laki dan perempuan penderita hipertensi selama 8 tahun. Insidensi pada perempuan hipertensi dan kontrol rendah, tetapi pada laki-laki risiko terkena gout adalah empat kalinya bila tanpa terapi diuretik, dan enamkali apabila dalam terapi diuretik
(4) Konsumsi alkohol. Bir bukan hanya berisi alkohol tetapi juga purin. Standard bir selain mengandung alkohol, juga mengandung 8mg purin per 100ml. Alkohol dapat meningkatkan nilai asam urat dengan menyediakan sumber purin yang tinggi serta menghasilkan produk samping metabolisme alkohol (asam laktat) yang dapat menghambat ekskresi asam urat.
(5) Jenis kelamin. Perempuan mempunyai hormon estrogen yang ikut membantu pembuangan asam urat lewat urine. Sementara pada pria, asam uratnya cenderung lebih tinggi daripada perempuan karena tidak memiliki hormon estrogen tersbut.
(6) Usia. Kadar asam urat kaum pria cenderung meningkat sejalan dengan peningkatan usia. Pada wanita, peningkatan itu dimulai sejak masa menopause.
(7) Hiperurisemia Hiperurisemia mengakibatkan terjadi hipersaturasi yaitu kelarutan asam urat di serum yang melewati ambang batasnya. Hiperurisemia dapat terjadi bisa terjadi akibat peningkatan metabolisme asam urat (overproduction), penurunan ekskresi asam urat urin (underexcretion), atau gabungan keduanya
(8) Sejarah keluarga
(9) Fungsi ginjal menurun
(10) Trauma

d. Epidemiologi
Gout merupakan penyakit dominan pada pria dewasa. Sebagaimana yang disampaikan oleh Hippocrates bahwa gout jarang pada pria sebelum masa remaja sedangkan pada perempuan jarang sebelum menopause. Pada tahun 1986 dilaporkan prevalensi gout di Amerika Serikat adalah 13,6/1000 pria dan 6,4/1000 perempuan. Prevalensi gout bertambah dengan meningkatnya taraf hidup. Prevalensi diantara pria African American lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok pria Caucasian.
Di Indonesia belum banyak publikasi epidemiologi tentang arthritis puirai (AP). Pada tahun 1935 seorang dokter kebangsaan Belanda bernama Van Der Horst melaporkan 15 pasien gout yang berobat, rata-rata sudah mengidap penyakit selama lebih dari 5 tahun. Hal ini mungkin disebabkan banyak pasien gout yang mengobati sendiri. Satu study yang lama di Massachusetts (Framingham Study) mendapatkan lebih dari 1% dari populasi dengan kadar asam urat kurang dari 7mg/100 ml pernah mendapat serangan arthritis gout akut.
a. Prevalensi
Menurut studi, konsentrasi asam urat (risiko gout), berkorelasi dengan umur, kadar kreatinin dalam serum, kadar nitrogen urea dalam darah, gender laki-laki, tekanan darah, berat badan, dan konsumsi alkohol. Ada korelasi langsung antara kadar asam urat dalam serum dengan insidensi dan prevalensi gout. Pada tahun 1999, menurut penelitian, prevalensi gout dan hiperurisemia di USA adalah 41 per 1000, dan di UK prevalensi gout adalah 14 per 1000.
Laju prevalensi tahunan dari gout dan hiperurisemia meningkat, terutama pada manula Prevalensi hiperurisemia kira-kira 2,6-47,2% yang bervariasi pada berbagai populasi. Sedangkan prevalensi gout juga bervariasi antara 1-15,3%. Pada suatu studi didapatkan insidensi gout 4,9% pada kadar asam urat darah >9 mg/dL, 0,5% pada kadar 7-8,9%, dan 0,1% pada kadar <7 mg/dL. Insidensi kumulatif gout mencapai angka 22% setelah 5 tahun, pada kadar asam urat >9 mg/dL
b. Insidensi ( Umur, sex insidensi spesifik dari gout di UK 1999)
Prevalensi secara keseluruhan dari dignosa gout adalah 1,4% atau 14 per 1000, pada tahun 1999. Ratio laki-laki : perempuan adalah 3,6 : 1. Gout terjadi makin sering pada laki-laki dibanding perempuan, pada usia lebih tua, pada kadar asam urat lebih tinggi dan ada kaitannya dengan hipertensi

e. Diagnosis
Adapun kriteria diagnosis untuk menentukan kemungkinan penyakit yang diderita Tuan X adalah sebagai berikut:
(1) Anamnesis
(a) Sejarah gout dalam keluarga Anda; (b) Riwayat serangan mendadak radang sendi yang mempengaruhi satu sendi, terutama jempol kaki, kaki, pergelangan kaki, lutut, pergelangan tangan, atau jari; (c) Sejarah pergelangan tangan atau kaki keseleo atau tendonitis tanpa cedera atau gejala Anda hilang sendiri dalam waktu sekitar satu minggu; (d) Cedera atau pembedahan terakhir. (e) Infeksi terakhir pada kulit, ginjal, kandung kemih, atau paru-paru; (f) Penggunaan alkohol. (g) Paparan yang beresiko; (h) Diet terakhir; (i) Kondisi medis, termasuk tekanan darah tinggi, trigliserida tinggi, penyakit jantung, penyakit ginjal, dan diabetes; (j) Penggunaan obat tertentu, terutama diuretik dan aspirin.

(2) Pemeriksaan fisik
(a) Mengukur suhu. Demam mungkin menyertai serangan gout.
(b) Periksa kulit di atas sendi yang menyakitkan untuk melihat apakah itu hangat, nyeri tekan, merah, atau mengupas.
(c) Periksa kulit di atas sendi yang terkena untuk pemotongan yang dapat menjadi sumber infeksi.
(d) Rasakan sendi untuk menilai nyeri.
(e) Periksa rentang gerak sendi yang terkena.
(f) Periksa tangan, siku, kaki, pergelangan kaki, lutut, dan telinganya, kumpulan kristal asam urat yang disebut tophi.


(3) Pemeriksaan penunjang
(a) Pemeriksaan laboratorium
(i) kadar asam urat yang tinggi dalam darah (> 6 mg%)
(ii) leukositosis ringan dan LED meninggi sedikit.
(iii) Kadar asam urat dalam urin juga sering tinggi (500 mg%/liter per 24 jam)
(iv) Pemeriksaan cairan tofi: ditemukan gambaran kristal asam urat (berbentuk lidi) pada sediaan mikroskopik. (GOLD STANDARD)


(b) Radiologi
Umumnya non-spesifik. Kelainan utama radiografi pada long standing adalah inflamasi asimetri, arthritis erosive yang kadang-kadang disertai nodul jaringan lunak.
(i) Sinar-X: Sendi akan mengalami penyempitan dan destruksi pada permukaan sendi, tofi terlihat seperti pembengkakan jaringan lunak, dan terjadi erosi pada tepi tulang
(ii) MRI: Tulang mengalami edema dan pembengkakan
Berdasarkan subkomite The American Rheumatism Association, cara lain untuk menegakkan diagnosis adalah dengan menemukan 6 dari 12 tanda dan gejala penderita gout arthritis, yaitu:
(a) Lebih dari sekali mengalami serangan arthritis akut
(b) Terjadi peradangan secara maksimal dalam satu hari
(c) Oligoarthritis (jumlah sendi yang meradang kurang dari 4)
(d) Kemerahan di sekitar sendi yang meradang
(e) Sendi metatarsophalangeal pertama (ibu jari kaki) terasa sakit atau membengkak
(f) Serangan unilateral (satu sisi) pada sendi metatarsophalangeal pertama
(g) Serangan unilateral pada sendi tarsal (jari kaki)
(h) Tofi (deposit besar dan tidak teratur dari natrium urat) di kartilago artikular (tulang rawan sendi) dan kapsula sendi
(i) Hiperurisemia (kadar asam urat dalam darah pria lebih dari 7,5 mg/dL dan pada wanita lebih dari 6 mg/dL)
(j) Pembengkakan sendi secara asimetris (satu sisi tubuh saja)
(k) Serangan arthritis akut berhenti secara menyeluruh.
(l) Kultur bakteri sendi negatif.


f. Patofisiologi



Asam urat merupakan hasil akhir dari metabolisme purin, suatu produk sisa yang tidak mempunyai peran fisiologi. Manusia tidak memiliki urikase yang dimiliki hewan, suatu enzim yang menguraikan asam urat menjadi alantoin yang larut dalam air. Asam urat yang terbentuk setiap hari di buang melalui saluran pencernaan atau ginjal.
Pada keadaan normal, jumlah asam urat terakumulasi pada laki-laki kurang lebih 1200mg dan pada perempuan 600mg. Jumlah akumulasi ini meningkat beberapa kali lipat pada penderita gout. Berlebihnya akumulasi ini dapat berasal dari produksi berkelebihan atau ekskresi yang kurang. Meskipun asupan purin berlebih, dalam keadaan normal, seharusnya ginjal dapat mengekskresikannya. Pada kebanyakan pasien gout (75-90%), clearence asam urat oleh ginjal sangat menurun.
Produksi normal asam urat dalam tubuh manusia dengan fungsi ginjal normal dan diet bebas purin adalah 600mg per hari.23 Meningkat pada penderita gout maupun hiperurisemia. Hiperurisemia didefinisikan sebagai konsentrasi asam urat dalam serum yang melebihi 7mg/dL. Konsentrasi ini adalah batas kelarutan monosodium urat dalam plasma. Pada konsentrasi 8mg/dL atau lebih, monosodium urat lebih cenderung mengendap di jaringan. Pada pH 7 atau lebih asam urat ada dalam bentuk monosodium urat.
Purin dalam tubuh yang menghasilkan asam urat, berasal dari tiga sumber: purin dari makanan, konversi asam nukleat dari jaringan, pembentukan purin dari dalam tubuh. Ketiga-tiganya masuk dalam lingkaran metabolisme menghasilkan diantaranya asam urat.
Beberapa sistim enzim mengatur metabolisme purin. Bila terjadi sistim regulasi yang abnormal maka terjadilah produksi asam urat yang berlebihan. Produksi asam urat berlebihan ini dapat juga terjadi karena adanya peningkatan penguraian asam nukleat dari jaringan, seperti pada myeloproliferative dan lymphoproliferative disorder. Purin dari makanan tidak ada artinya dalam hiperurisemia, selama semua sistim berjalan dengan normal.
Dua abnormalitas dari dua enzim yang menghasilkan produksi asam urat berlebih: peningkatan aktivitas Phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) synthetase menyebabkan peningkatan konsentrasi PRPP. PRPP adalah kunci sintesa purin, berarti juga asam urat. Yang kedua adalah defisiensi hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT).
Defisiensi HGPRT meningkatkan metabolisme guanine dan hipoxantin menjadi asam urat.
Berkurangnya ekskresi asam urat ditemukan pada kurang lebih 90 % penderita gout. Penyebab kurangnya ekskresi asam urat tidak diketahui, tetapi faktor seperti obesitas, hipertensi, hiperlipidemia, menurunnya fungsi ginjal, konsumsi alkohol dan obatobatan tertentu memegang peranan. Beberapa obat-obatan dapat menyebabkan hiperurisemia dan gout. Diuretik loop dan tiazid, yang menghalangi ekskresi asam urat pada distal tubular, adalah obat penyebab hiperurisemia. Jarang menyebabkan gout akut, tetapi mendorong terbentuknya tofi di sekitar sendi yang rusak, terutama pada jari. Salisilat dosis rendah memberi efek yang sama. Obat sitoksik menyebabkan produksi asam nukleat berlebih pada pengobatan leukemia, limfoma, karena mereka meningkatkan kecepatan sel mati.
Yang perlu diketahui juga berkaitan dengan patofisiologi GA adalah kelarutan asam urat berkurang pada cuaca yang dingin dan pH yang rendah. Kemungkinan penyebab mengapa pada cuaca dingin lebih terasa nyeri. Selain itu estrogen cenderung mendorong ekskresi asam urat, kemungkinan penyebab mengapa insidensi perempuan premenopause rendah.





g. Patogenesis

.
Pada bagian sintesis sebelumnya telah dijelaskan mekanisme kristalisasi MSU. Berikut akan dijabarkan patogenesis gout arthritis.
Kristal yang dibebaskan bersifat kemotaktik dan juga mengaktifkan komplemen, dengan pembentukan C3a dan C5a yang menyebabkan penimbunan neutrofil dan makrofag di sendi dan membrane sinovium.
Kristal MSUM yang dibentuk in vivo, biasanya akan dibungkus oleh protein. Bila pembungkusnya adalah IgG maka IgG ini akan bereaksi dengan reseptor Fc pada permukaan sel fagosit dan merangsang fagositosis dan fagolisosom. Enzim-enzim fagolisosomal akan melepaskan IgG dari permukaan kristalnya akibatnya ikatan hidrogen pada permukaan sel akan menyebabkan membranolisis fagolisosom.
Pada proses ini akan dilepaskan berbagai mediator inflamasi, seperti kemotaktik enzim lisosomal, eikosanoid, IL-1, IL-6, radikal oksigen dan kolagenase. Produksi eukasinoid akan melepaskan protein-pengaktif fosfolipase sehingga akan dilepaskan fosfolipase-A. Fosfolipase A akan berperan aktif dalam pemecahan asam lemak dari membran fosfolipid dan proses ini hanya dapat dihambat oleh kolkisin.
Selain di bungkus dengan IgG, kristal MSUM juga dibungkus oleh apolipoprotein-E yang diproduksi oleh sel-sel pelapis sinovial. Apo-E ternyata memiliki kemampuan untuk menghambat fagositosis dan respon seluler akibat kristal MSUM.
Penelitian Simkin didapatkan kecepatan difusi molekul urat dari ruang sinovia ke dalam plasma hanya setengah air. Dengan demikian, konsentrasi urat dalam cairan sendi seperti MTP-1 menjadi seimbang dengan urat dan plasma pada siang hari. Selanjutnya bila cairan sendi diresorbsi waktu berbaring akan terjadi peningkatan urat lokal. Fenomena ini dapat menerangkan terjadinya onset gout pada malam hari pada sendi yang bersangkutan.
Di ginjal dapat dibentuk dua macam kristal urat, yaitu kristal MSUM yang dapat terbentuk pada PH fisologik dan kristal asam urat yang dapat terbentuk di saluran pengumpul (collecting duct) bila PH urin turun. Di jaringan ginjal dapat dibentuk mikrotofi akibat gout dan hiperurisemia. Konsentrasi asam urat yang tinggi di dalam urin dapat menyebabkan nefropati obstruktif akibat pembentukan kristal asam urat yang berlebih. Sel-sel pelapis tubulus dapat menfagositosis kristal MSUM dan asam urat dan mengakibatkan keadaan patologik lokal di tempat itu. Keadaan ini sering terjadi pada sindrom lisis tumor.
Fagositosis terhadap kristal memicu pengeluaran radikal bebas toksik dan leukotrien, terutama leukotrien B4.
Kematian neutrofil menyebabkan keluarnya enzim lisosom yang destruktif. Makrofag juga ikut serta dalam cedera sendi ini. Setelah menelan Kristal urat, sel ini mengeluarkan berbagai mediator proinflamasi, seperti IL-1, IL-6, Il-8, dan TNF. Mediator ini di satu pihak memperkuat respons peradangan dan di pihak lain mengaktifkan sel sinovium dan sel tulang rawan untuk mengeluarkan protease (missal, kolagenase) yang menyebabkan cedera jaringan.
Perlu di ingat bahwa sinovium dan kapsul sendi diinervasi oleh mekanoreseptor, pleksus saraf, dan ujung bebas saraf yang tidak dibungkus myelin. Ujung saraf ini merupakan neuron aferen primer yang berfungsi sebagai saraf sensoris dan memiliki neuropeptida yang disebut substansi-P (SP). Hal ini mengapa ketika cedera mengenai sinovium maka akan terasa nyeri, berupa nyeri tekan.

(1) Aspek seluler Arthritis Gout

Keterangan :
(a) TNF memiliki efek biologis sebagai berikut :
(i) Pengerahan neutrofil dan monosit ke tempat infeksi serta mengaktifkan sel-sel tersebut untuk menyingkirkan mikroba.;
(ii) Merangsang fagosit mononuclear untuk mensekresikan IL-1 dengan efek seperti TNF;
(iii) Produksi TNF dalam jumlah besar dapat mencegah kontraktilitas miokard dan tonus otot polos vascular yang menurunkan tekanan darah atau syok.
(b) IL-1. Fungsi utama adalah sama dengan TNF, yaitu mediator inflamasi yang merupakan respons terhadap infeksi dan rangsangan lain.
(c) IL-6. Dalam imunitas non spesifik, IL-6 merangsang hepatosit untuk memproduksi APP dan bersama CSF merangsang progenitor di sumsum tulang untuk memproduksi neutrofil.
Dalam imunitas spesifik, IL-6 merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel B menjadi sel plasma yang memproduksi antibody.
(d) IL-8. Aktivitas biologinya yaitu menyebabkan migrasi neutrofil, monosit, dan sel T, menyebabkan neutrofil melekat pada sel-sel endotel dan mengeluarkan histamine dari basofil, memacu angiogenesis, menekan proliferasi dari sel-sel pendahulu hati.
(e) IL-12. Efek biologis IL-12 adalah merangsang produksi IFN-γ oleh sel NK dan sel T, diferensiasi sel T CD4+ menjadi sel Th1 yang memprodukai IFN-γ.


Secara sistematis, patogenesis gout arthritis dijawabarkan pada skema sebagai berikut:






































h. Perjalanan Penyakit
Perjalanan klinis dari penyakit gout dibagi dalam beberapa tahapan, yaitu:
1) Tahap Asimptomatik : Keadaan hiperurisemia (kadar asam urat serum tinggi) tanpa adanya manifestasi klinik gout. Fase ini akan berakhir ketika muncul serangan akut arthri¬tis gout, atau urolitiasis, dan biasanya setelah 20 tahun keadaan hiperurisemia asimptomatik. Terdapat 10-40% subyek dengan gout mengalami sekali atau lebih serangan kolik renal, sebelum adanya serangan arthritis.
(2) Tahap Akut. Serangan akut pertama datang tiba-tiba dan cepat memuncak, umumnya terjadi pada tengah malam atau menjelang pagi. Serangan ini berupa rasa nyeri yang hebat pada sendi yang terkena, mencapai puncaknya dalam waktu 24 jam dan perlahan-lahan akan sembuh spontan dan menghilang dengan sendirinya dalam waktu 14 hari.


(3) Tahap Interkritikal. Pada tahap ini penderita dapat kembali bergerak normal serta melakukan berbagai aktivitas olahraga tanpa merasa sakit sama sekali. Kalau rasa nyeri pada serangan pertama itu hilang bukan berarti penyakit sembuh total, biasanya beberapa tahun kemudian akan ada serangan kedua. Namun ada juga serangan yang terjadi hanya sekali sepanjang hidup, semua ini tergantung bagaimana si penderita mengatasinya.
4). Tahap Kronik : kronik tofaseus gout. Stadium ini ditandai dengan adanya tofi dan terdapat di poliartikuler, dengan predileksi cuping telinga, MTP-1, ole¬kranon, tendon Achilles dan jari tangan. Tofi sendiri tidak menimbulkan nyeri, tapi mudah terjadi inflamasi di seki-tarnya, dan menyebabkan destruksi yang progresif pada sendi serta menimbulkan deformitas.

Selain itu tofi juga sering pecah dan sulit sembuh, serta terjadi infeksi sekunder. Kecepatan pembentukan deposit tofus tergantung beratnya dan lamanya hiperurisemia, dan akan diperberat dengan gangguan fungsi ginjal dan penggunaan diuretik.
Pada beberapa studi didapatkan data bahwa durasi dari seran-an akut pertama kali sampai masuk stadium gout kronik berkisar 3-42 tahun, dengan rata-rata 11,6 tahun. Pada sta¬dium ini sering disertai batu saluran kemih sampai penyakit ginjal menahun/gagal ginjal kronik. Timbunan tofi bisa ditemukan juga pada miokardium, katub jantung, system konduksi, beberapa struktur di organ mata terutama sklera, dan laring.
.
i. Manifestasi Klinis
(1) Tanda-tanda inflamasi
Peradangan adalah reaksi vaskular yang menimbulkan pengiriman cairan, zat-zat yang terlarut, dan sel-sel dari sirkulasi darah ke jaringan-jaringa interstisial di daerah cedera atau nekrosis

(a) Nyeri
Mekanisme Nyeri
Terdiri dari empat proses :
1. Transduksi / aktivasi reseptor.




2. Transmisi



3. Modulasi
Pada kornu dorsalis medulla spinalis.
4. Persepsi
Pesan nyeri direlai ke otak dan menghasilkan pengalaman yang tidak menyenangkan

Pada proses fagositosis oleh sel polimorfonuklear, terjadi pengingkatan konsumsi Oksigen dan produksi radikal Oksigen bebas seperti Anion superoksida (O2-) dan hydrogen peroksida (H2O2). Kedua radikal oksigen ini akan membentuk radikal hidroksil reaktif yang dapat menyebabkan depolimerasi hialuronat sehingga dapat merusak rawan sendi dan menurunkan viskositas cairan sendi.


Bagan Nyeri Inflamasi pada sendi:























Mengapa Nyeri tersebut Hanya Dirasakan pada Jempol Kaki Kiri?
Persendian adalah sendi-sendi yang bergerak, yaitu : sendi jari-jari dan sendi yang yang menopang tubuh, yaitu : sendi lutut, sendi pinggul dan sendi punggung. Selain itu jari ,lutut, hip, back juga merupakan tempat bertumpunya beban pada tubuh.

Hiperurisemia → kristalisasi asam urat ( MSU / Monosodium Urat ) → mengendap di sendi lutut → m’aktivasi komplemen C1q → m’aktivasi faktor Hagemann → m’aktivasi prekelikrein → kelikrein → m’ikat kininogen → bradikinin → merangsang serabut syaraf ( nosiresptor ) → nyeri pd jempol kaki kiri.


(b) Bengkak dan Kemerahan
Tumor atau pembengkakan lokal yang dihasilkan oleh cairan dan sel–selyang berpindah dari aliran darah kejaringan interstitial.campuran cairan dan sel-sel ini yang tertimbun didaerah peradangan sehingga menimbulkan eksudat.

Mekanisme bengkak & kemerahan di sekitar jempol kaki kiri:
Hiperurisemia → kristalisasi asam urat ( MSU / Monosodium Urat ) → mengendap di sendi lutut → m’aktivasi komplemen C1q → mengaktivasi faktor Hagemann (F.XII) → mengaktivasi prekelikrein → kelikrein → mengikat kininogen → bradikinin → vasodilatasi vaskuler → pe↑ permeabilitas vaskuler → aliran darah >> & penyumbatan lokal ( hiperaremia ) di jempol kaki kiri → bengkak & kemerahan pada jempol kaki kiri

(c) Sensasi panas
Hiperurisemia → kristalisasi asam urat (MSU/Monosodium Ura ) → mengendap di sendi lutut → m’aktivasi komplemen C1q → m’aktivasi faktor Hagemann (F.XII) → m’aktivasi prekelikrein → kelikrein → m’ikat kininogen → bradikinin → vasodilatasi vaskuler → pe↑ permeabilitas vaskuler → aliran darah >> & penyumbatan lokal ( hiperaremia ) di jempol kaki kiri → hangat, bengkak & kemerahan pada jempol kaki kiri

(2) Manifestasi lainnya
Secara klinis, gout ditandai dengan timbulnya arthritis, tofi, dan batu ginjal yang disebabkan karena terbentuk dan mengendapnya kristal monosodium urat. Pengendapan dipengaruhi oleh suhu dan tekanan. Tofi seringkali terbentuk pada daerah telinga, siku, lutut, dorsum pedis, dekat tendo Achilles pada metatasofalangeal digiti I, dan sebagainya. Serangan seringkali terjadi pada malam hari. Biasanya sehari sebelumnya, pasien masih tampak sehat tanpa keluhan apapun. Tiba-tiba pada tengah malam terbangun oleh rasa sakit yang sangat hebat
Daerah khas yang paling sering mendapat serangan adalah pangkal ibu jari kaki sebelah dalam, disebut podagra. Bagian ini tampak membengkak, kemerahan, dan nyeri sekali bila disentuh. Rasa nyeri berlangsung beberapa hari sampai satu minggu namun kemudian menghilang. Sedangkan tofi itu sendiri tidak sakit tapi dapat merusak tulang. Sendi lutut sendiri juga merupakan predileksi kedua untuk serangan ini.
Manifestasi klinik selanjutnya adalah tofi, Tofi merupakan penimbunan asam urat yang dikelilingi reaksi radang pada sinovia, tulang rawan, bursa, dan jaringan lunak. Sering timbul di tulang rawan telinga sebagai benjolan keras. Tofi ini merupakan manifestasi lanjut dari gout yang timbul 5-10 tahun setelah serangan arthritis pertama. Tofi ini sering pecah dan agak sulit disembuhkan dengan obat sehingga dapat menyebabkan infeksi sekunder.


J. Diagnosis banding
Osteoarthritis Rheumathoid arthritis Gout arthritis
Jenis Degeneratif Autoimun Reumatik
Usia > 50 tahun Semua usia Pria usia 30-an dan wanita yang sudah mengalami menopause
Simetris/tidak Tidak Simetris Tidak
Lokasi yang terkena Sendi tangan, kaki, tulang belakang, lutut, panggul Sendi jari tangan, kaki, pergelangan tangan dan kaki, siku, panggul, lutut Sendi pangkal ibu jari kaki, pergelangan kaki, lutut, siku, pergelangan tangan/jari tangan
Khas nyeri Nyeri bertambah ketika aktifitas Kaku sendi pada pagi hari Nyeri mendadak biasanya pada malam hari
Faktor genetik Ada Ada Ada

Selain ketiga hal di atas, terdapat beberapa penyakit yang dapat menjadi diagnosis banding gout arthritis, yaitu: septic arthritis, CPPD, acute rheumatic fever, palindromic rheumatism, dan psoriasis arthrisis.

k. Penatalaksanaan
Tujuan utama pengobatan Gout arthritis adalah:
(1) Mengobati serangan akut secara baik dan benar
(2) Mencegah serangan ulangan artritis gout akut
(3) Mencegah kelainan sendi yang berat akibat penimbunan kristal urat
(4) Mencegah komplikasi yang dapat terjadi akibat peningkatan asam urat pada jantung, ginjal dan pembuluh darah.
(5) Mencegah pembentukan batu pada saluran kemih.
Makin cepat seseorang mendapat pengobatan sejak serangan akut, makin cepat pula penyembuhannya. Pengobatan dapat diberikan obat anti inflamasi nonsteroid (antirematik) dan obat penurun kadar asam urat (obat yang mempercepat/meningkatkan pengeluaran asam urat lewat kemih (probenecid) atau obat yang menurunkan produksi asam urat (allopurinol).

(1) Strategi terapi
(a) Nonstreoid Anti-inflammatory Drugs- NSAIDs
Terdapat beberapa jenis NSAID, namun tidak semua memiliki efektivitas dan keamanan yang baik untuk terapi gout akut. Beberapa NSAID yang diindikasikan untuk mengatasi gout arthritis akut dengan kejadian efek samping yang jarang terjadi yaitu:
(i) Naproxen
Naproxen merupakan NSAID turunan asam propionat yang berkhasiat antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik. Naproxen telah menjadi salah satu pilihan pertama karena khasiatnya dan kejadian efek sampingnya yang jarang.
(ii) Natrium Diklofenak
Natrium Diklofenak merupakan golongan NSAID turunan asam propionat yang memiliki cara kerja dan efek samping yang sama dengan naproxen.
(iii) NSAID selektif COX-2
Merupakan golongan NSAID yang mempunyai tingkat keamanan saluran cerna atas lebih baik dibanding NSAID non-selektif.
(b) Colchicine
Colchicine tidak direkomendasikan untuk terapi jangka panjang gout akut. Colchicine hanya digunakan selama saat kritis untuk mencegah serangan gout.
(c) Kortikosteroid
Kortikosteroid sering digunakan untuk menghilangkan gejala gout akut dan akan mengontrol serangan. Kortikosteroid ini sangat berguna bagi pasien yang dikontraindikasikan terhadap golongan NSAID. Jika goutnya monarticular, pemberian antra-articular yang paling efektif.

Terapi selama simptom hilang ditujukan untuk meminimalkan penumpukan urat di jaringan, yang akan menyebabkan benjolan-benjolan arthritis semakin kronis, dan untuk mengurangi frekuensi kekambuhan dan tingkat keparahan.

(2)Pengaturan Diet
Selain jeroan, makanan kaya protein dan lemak merupakan sumber purin. Padahal walau tinggi kolesterol dan purin, makanan tersebut sangat berguna bagi tubuh, terutama bagi anak-anak pada usia pertumbuhan. Kolesterol penting bagi prekusor vitamin D, bahan pembentuk otak, jaringan saraf, hormon steroid, garam-garaman empendu dan membran sel. Orang yang kesehatannya baik hendaknya tidak makan berlebihan. Sedangkan bagi yang telah menderita gangguan asam urat, sebaiknya membatasi diri terhadap hal-hal yang bisa memperburuk keadaan. Misalnya, membatasi makanan tinggi purin dan memilih yang rendah purin.
Makanan yang sebaiknya dihindari adalah makanan yang banyak mengandung purin tinggi. Penggolongan makanan berdasarkan kandungan purin:
(a) Golongan A: Makanan yang mengandung purin tinggi (150-800 mg/100 gram makanan) adalah hati, ginjal, otak, jantung, paru, lain-lain jeroan, udang, remis, kerang, sardin, herring, ekstrak daging (abon, dendeng), ragi (tape), alkohol serta makanan dalam kaleng.
(b) Golongan B: Makanan yang mengandung purin sedang (50-150 mg/100 gram makanan) adalah ikan yang tidak termasuk golongan A, daging sapi, kerang-kerangan, kacang-kacangan kering, kembang kol, bayam, asparagus, buncis, jamur, daun singkong, daun pepaya, kangkung.
(c) Golongan C: Makanan yang mengandung purin lebih ringan (0-50 mg/100 gram makanan) adalah keju, susu, telur, sayuran lain, buah-buahan.

Pengaturan diet sebaiknya segera dilakukan bila kadar asam urat melebihi 7 mg/dl dengan tidak mengonsumsi bahan makanan golongan A dan membatasi diri untuk mengonsmsi bahan makanan golongan B. Juga membatasi diri mengonsumsi lemak serta disarankan untuk banyak minum air putih. Apabila dengan pengaturan diet masih terdapat gejala-gejala peninggian asam urat darah, sebaiknya berkonsultasi dengan dokter terdekat untuk penanganan lebih lanjut.
Hal yang juga perlu diperhatikan, jangan bekerja terlalu berat, cepat tanggap dan rutin memeriksakan diri ke dokter. Karena sekali menderita, biasanya gangguan asam urat akan terus berlanjut.

(3) Pengurangan kadar asam urat
Indikasi diperlukannya penurunan kadar asam urat meliputi sering munculnya artritis akut yang tidak terkontrol oleh pemberian colchicine untuk profilaksis, penumpukan asam urat/benjolan, atau kerusakan ginjal. Hiperurisemia dengan serangan nyeri yang jarang tidak membutuhkan pengobatan, demikian juga yang tidak menunjukkan gejala. Tujuan terapi yang diharapkan yaitu mempertahankan kadar asam urat di bawah 6mg/dL. Dua kelas obat yang dapat digunakan untuk menurunkan asam urat serum yaitu uricosuric dan allopurinol. Pemilihan salah satu atau keduanya bergantung pada hasil pemisahan asam urat dalam urin selama 24 jam. Nilai di bawah 800 mg mengindikasikan undersecretion asam urat, maka perlu uricosuric. Pasien dengan kadar asam urat lebih dari 800 mg menunjukkan adanya produksi yang berlebihan dan membutuhkan allopurinol.
(a) Uricosuric
Obat ini memblok reabsorpsi tubular dimana urat disaring sehingga mengurangi jumlah urat metabolik, mencegah pembentukan benjolan baru dan memperkecil ukuran benjolan yang telah ada. Uricosuris seperti probenesid dan sulfinpirazon dapat diberikan sebagai pengganti allopurinol, namun probenesid tidak diindikasikan untuk gout yang akut. Pembentukan kristal urat dalam urin bisa terjadi dengan urocisuric dan penting untuk memastikan jumlah urin cukup yaitu 2000 ml atau lebih untuk mencegah pengendapat kristal urat di saluran urin. Saat diberikan secara kombinasi dengan colchicine, akan mengurangi frekuensi kekambuhan gout akut. Uricosuric tidak efektif pada pasien dengan gangguan renal dengan serum kreatinin lebih dari 2 mg/dL.
(b) Allopurinol
Sebagai penghambat xantin oksidase, allopurinol segera menurunkan plasma urat dan konsentrasi asam urat di saluran urin serta memfasilitasi mobilisasi benjolan. Obat ini sangat bermanfaat bagi pasien dengan gagal ginjal atau batu urat yang tidak dapat diberi urocisuric. Biasanya obat ini diberikan sekali sehai sebab metabolit aktif allopurinol waktu paruhnya panjang. Dosis awalnya 100 mg diberikan selama 1 minggu; kemudian dinaikkan jika kadar asam urat masih tinggi. Kadar asam urat serum akan dicapai dengan dosis harian 200-300 mg. Seringkali kombinasi allopurinol dengan uricosuric akan sangat membantu. Allopurinol tidak dianjurkan untuk pengobatan hiperurisemia asimtomatik dan gout yang aktif.
 



















(4) Pencegahan
Makanan yang mengandung tinggi purin dan tinggi protein sudah lama diketahui dapat menyebabkan dan meningkatkan risiko terkena gout.

(a) Pembatasan purin
Apabila telah terjadi pembengkakan sendi maka penderita gangguan asam urat harus melakukan diet bebas purin. Namun karena hampir semua bahan makanan sumber protein mengandung nukleoprotein maka hal ini hampir tidak mungkin dilakukan. Maka yang harus dilakukan adalah membatasi asupan purin menjadi 100-150 mg purin per hari (diet normal biasanya mengandung 600-1.000 mg purin per hari). Makan-makanan yang mengandung purin antara lain:
Jeroan (jantung, hati, lidah ginjal, usus); Sarden; Kerang; Ikan herring; Kacang-kacangan; Bayam; Udang; dan Daun melinjo

(b) Kalori sesuai kebutuhan
Jumlah asupan kalori harus benar disesuaikan dengan kebutuhan tubuh berdasarkan pada tinggi dan berat badan. Penderita gangguan asam urat yang kelebihan berat badan, berat badannya harus diturunkan dengan tetap memperhatikan jumlah konsumsi kalori. Asupan kalori yang terlalu sedikit juga bisa meningkatkan kadar asam urat karena adanya badan keton yang akan mengurangi pengeluaran asam urat melalui urin

(c) Tinggi karbohidrat
Karbohidrat kompleks seperti nasi, singkong, roti dan ubi sangat baik dikonsumsi oleh penderita gangguan asam urat karena akan meningkatkan pengeluaran asam urat melalui urin. Konsumsi karbohidrat kompleks ini sebaiknya tidak kurang dari 100 gram per hari. Karbohidrat sederhana jenis fruktosa seperti gula, permen, arum manis, gulali, dan sirop sebaiknya dihindari karena fruktosa akan meningkatkan kadar asam urat dalam darah.

(d) Rendah protein
Protein terutama yang berasal dari hewan dapat meningkatkan kadar asam urat dalam darah. Sumber makanan yang mengandung protein hewani dalam jumlah yang tinggi, misalnya hati, ginjal, otak, paru dan limpa. Asupan protein yang dianjurkan bagi penderita gangguan asam urat adalah sebesar 50-70 gram/hari atau 0,8-1 gram/kg berat badan/hari. Sumber protein yang disarankan adalah protein nabati yang berasal dari susu, keju dan telur.

(e) Rendah lemak
Lemak dapat menghambat ekskresi asam urat melalui urin. Makanan yang digoreng, bersantan, serta margarine dan mentega sebaiknya dihindari. Konsumsi lemak sebaiknya sebanyak 15 persen dari total kalori.

(f) Tinggi cairan
Konsumsi cairan yang tinggi dapat membantu membuang asam urat melalui urin. Karena itu, Anda disarankan untuk menghabiskan minum minimal sebanyak 2,5 liter atau 10 gelas sehari. Air minum ini bisa berupa air putih masak, teh, atau kopi. Selain dari minuman, cairan bisa diperoleh melalui buah-buahan segar yang mengandung banyak air. Buah-buahan yang disarankan adalah semangka, melon, blewah, nanas, belimbing manis, dan jambu air. Selain buah-buahan tersebut, buah-buahan yang lain juga boleh dikonsumsi karena buah-buahan sangat sedikit mengandung purin. Buah-buahan yang sebaiknya dihindari adalah alpukat dan durian, karena keduanya mempunyai kandungan lemak yang tinggi.

(g) Tanpa alkohol
Berdasarkan penelitian diketahui bahwa kadar asam urat mereka yang mengonsumsi alkohol lebih tinggi dibandingkan mereka yang tidak mengonsumsi alkohol. Hal ini adalah karena alkohol akan meningkatkan asam laktat plasma. Asam laktat ini akan menghambat pengeluaran asam urat dari tubuh.

k. Komplikasi
(1) Cacat
(2) Tofi
(3) Penyakit ginjal, Terdapat tiga bentuk ke-lainan ginjal yang diakibatkan hiperurisemia dan gout :
a. Nefropati urat, yaitu deposisi kristal urat di interstitial medulla dan pyramid ginjal,merupakan proses yang kronik, ditandai dengan adanya reaksi sel giant di sekitarnya.
b. Nefropati asam urat, yaitu presipitasi asam urat dalam jumlah yang besar pada duktur kolektivus dan ureter, sehingga me-nimbulkan keadaan gagal ginjal akut. Disebut juga sindrom lisis tumor, dan sering didapatkan pada pasien leukemia dan limfoma pasca kemoterapi.
c. Nefrolitiasis, yaitu batu ginjal yang didapatkan pada 10-25% dengan gout primer.
(4) Nekrosis yang avaskular dari tulang paha (femoral head)
(5) Batu ginjal dan kerusakan tubuh yang dapat menyebabkan gagal kronis

l. Prognosis
Tanpa terapi yang adekuat, serangan dapat berlangsung berhari-hari, bahkan beberapa minggu. Periode asimptomatik akan memendek apabila penyakit menjadi progresif. Semakin muda usia pasien pada saat mulainya penyakit, maka semakin besar kemungkinan menjadi progresif. Arthtritis tofi kronik terjadi setelah serangan akut berulang tanpa terapi yang adekuat. Pada pasien gout ditemukan peningkatan insidens hipertensi, penyakit ginjal, diabetes mellitus, hipertrigliseridemia, dan aterosklerosis. Penyababnya belum diketahui.


m. Kompetensi Dokter Umum


Tingkat Kemampuan 1
Dapat mengenali dan menempatkan gambaran-gambaran klinik sesuai penyakit ini ketika membaca literatur. Dalam korespondensi, ia dapat mengenal gambaran klinik ini, dan tahu bagaimana mendapatkan informasi lebih lanjut. Level ini mengindikasikan overview level. Bila menghadapi pasien dengan gambaran klinik ini dan menduga penyakitnya, Dokter segera merujuk.
Tingkat Kemampuan 2
Mampu membuat diagnosis klinik berdasarkan pemeriksaan fisik dan pemeriksaan-pemeriksaan tambahan yang diminta oleh dokter (misalnya : pemeriksaan laboratorium sederhana atau X-ray). Dokter mampu merujuk pasien secepatnya ke spesialis yang relevan dan mampu menindaklanjuti sesudahnya.
Tingkat Kemampuan 3
3a. Mampu membuat diagnosis klinik berdasarkan pemeriksaan fisik dan pemeriksaan-pemeriksaan tambahan yang diminta oleh dokter (misalnya : pemeriksaan laboratorium sederhana atau X-ray). Dokter dapat memutuskan dan memberi terapi pendahuluan, serta merujuk ke spesialis yang relevan (bukan kasus gawat darurat).
3b. Mampu membuat diagnosis klinik berdasarkan pemeriksaan fisik dan pemeriksaan-pemeriksaan tambahan yang diminta oleh dokter (misalnya : pemeriksaan laboratorium sederhana atau X-ray). Dokter dapat memutuskan dan memberi terapi pendahuluan, serta merujuk ke spesialis yang relevan (kasus gawat darurat).
Tingkat Kemampuan 4
Mampu membuat diagnosis klinik berdasarkan pemeriksaan fisik dan pemeriksaan-pemeriksaan tambahan yang diminta oleh dokter (misalnya : pemeriksaan laboratorium sederhana atau X-ray). Dokter dapat memutuskan dan mampu menangani problem itu secara mandiri hingga tuntas.



Berdasarkan tabel di atas, kompetensi dokter umum dalam kasus gout arthritis adalah 3a.




DAFTAR PUSTAKA


Liu-Bryan. 2009. Intracellular Innate Immunity in Gouty Arthritis: Role of NALP3 Inflammasome. HTML dari (http://www.nature.com) diakses 26 Agustus 2010

Dorland, W.A. Newman. 2002. Kamus Kedokteran Dorland. ed : Hartanto, Huriawati, dkk. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Guyton dan Hall. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. ed : Hartanto, Huriawati, dkk. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Price, Sylvia A., dan Lorraine M. Wilson. 2006. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. ed : Hartanto, Huriawati, dkk. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.

S. Snell, Richard. 2006.Anatomi Klinik untuk Mahasiswa Kedokteran. ed : Hartanto, Huriawati, dkk. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Kasper, MD dkk, Harrison Principles of internal medicine 16th ed, McGraw-Hill
Suparyanto. 2010. Metabolisme Purin dan Pirimidin. HTML dari (http://dr-suparyanto.blogspot.com) diakses 24 Agustus 2010
Anonim. 2009. Asam Urat. HTML dari (http://www.anneahira.com) diakses 24 Agustus 2010
Anonim. 2009. Apakah Sebenarnya Penyakit Asam Urat itu?. HTML dari (http://koranindonesiasehat.wordpress.com) diakses 24 Agustus 2010
Muhjafar. 2008. Asam Urat. HTML dari (http://jafar2001.blogdetik.com) diakses 24 Agustus 2010
Knutsen, Alan P. 2010. HTML dari (http://emedicine.medscape.com) diakses 24 Agustus 2010
Anonim. 2010. HTML dari (http://www.iaea.org) diakses 24 Agustus 2010
Anonim. 2010. Laboratorium Kesehatan. HTML dari (http://labkesehatan.blogspot.com) diakses 23 Agustus 2010
Arian, Robertus. 2010. Asam Urat dan Nyeri Sendi. HTML dari (http://robertusarian.wordpress.com) diakses tanggal 23 Agustus 2010
Koswara, Sutrisno. 2010. Kacang-Kacangan Sumber Serat yang Kaya Gizi. HTML dari (http://ebookpangan.com) diakses tanggal 23 Agustus 2010
PAPDI. 2006. Ilmu Penyakit Dalam, Jilid II Edisi IV. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Kee, Joyce LeFever. 2007. Pedoman Pemeriksaan Leboratorium dan Diagnostik Edisi 6. EGC : Jakarta.
Anonim. 2010. HTML dari (http://www. kemangmedicalcare.com) diakses 26 Agustus 2010
Anonim. 2010. HTML dari (http://www.jakartalantern.com) diakses 23 Agustus 2010
Sugiri, Arief. 2009. Antara Gout dan Hiperuricemia. HTML dari (http://arif-sugiri.blogspot.com) diakses 23 Agustus 2010